Un equipo del Valle de Hebrón describe la modulación por metilación de la RAS

Un equipo del Valle de Hebrón Instituto de Investigación (VHIR) ha descubierto un nuevo mecanismo de señalización: el uso coordinado de dos lenguajes utilizados por la célula para enviar señales internas de una manera precisa y selectiva. El mecanismo se basa en la modulación por metilación de la vía RAS, clave en la malignización celular.

Carmen Fernández. Barcelona | 13/09/2011 00:00

Juan Ángel Recio, responsable del estudio publicado en Science Signaling.

Investigadores del Valle de Hebrón Instituto de Investigación (VHIR) han descubierto un nuevo mecanismo de señalización celular hasta ahora desconocido: el uso coordinado de dos lenguajes que son utilizados por la célula para enviar señales internas de manera precisa y selectiva. Este mecanismo no sustituye las formas de comunicación existente y conocidas (la fosforilación), sino que es adicional.El hallazgo tiene tanto valor biológico "que puede acabar recogido en los libros de texto", según ha declarado a Diario Médico Juan Ángel Recio, responsable del estudio que publica hoy Science Signaling y jefe del Laboratorio de Modelos Animales y Cáncer del VHIR. El estudio se ha realizado sobre un modelo de rata con células PC12.

Este nuevo mecanismo de señalización podría responder a algunos interrogantes que las formas de señalización conocidas previamente dejaban sin explicar

El mecanismo descrito se basa en la metilación de componentes de la vía RAS-ERK, una de las vías claves en numerosos procesos biológicos relevantes y, por definición, esencial en la malignización de una célula.

Según ha informado el equipo, en el cáncer "las células pierden el control; todos los mecanismos que las regulan, las ordenan y las obligan a formar parte del tejido que les corresponde dejan de funcionar. No se mueren. No se suicidan. No se diferencian. Es decir, se inmortalizan. Este nuevo mecanismo de señalización podría responder a algunos interrogantes que las formas de señalización conocidas previamente dejaban sin explicar. En ciertos casos, la metilación podría ser fundamental a la hora de poner freno a esta proliferación sin control y, sobre todo, podría ser clave en reconducir a la célula hacia la diferenciación".

La metilación explica por qué, aun teniendo común activación de esta vía, diferentes factores de crecimiento provocan diferentes respuestas biológicas4

El equipo ha logrado que mediante la modulación de la metilación de esta vía las células dejen de proliferar y pasen a diferenciarse, lo que abre una nueva posibilidad terapéutica en oncología; no hay que olvidar que la vía RAS presenta aberraciones de varios tipos en todo tipo de cánceres: de colon, pulmón, piel (melanoma), páncreas, mama, cerebro. "Este nuevo nivel de regulación desconocido hasta ahora podría llevar a la identificación de nuevas dianas y nuevas estrategias terapéuticas que intervendrían en un nivel sobre el que nunca se ha actuado y esto podría suponer, juntamente con todas las armas que tenemos hoy, un gran avance en la lucha contra el cáncer y otras enfermedades", a juicio de Recio.

La metilación explicaría por qué, a pesar de tener común activación de esta vía, diferentes factores de crecimiento provocan diferentes respuestas biológicas. Lo que no se explicaba hasta ahora era cómo la activación de la misma vía de señalización por diferentes estímulos externos (factores de crecimiento) y la transducción de la señal por medio de procesos de activación-inactivación (fosforilaciones y defosforilaciones) acababa determinando diferentes funciones biológicas o incluso respuestas biológicas contrarias.

El estudio del VHIR se ha efectuado en colaboración con Matías Avilés, del Centro de Investigación Médica Aplicada de Navarra

Un lenguaje paralelo
"Saber que existe un lenguaje paralelo -la metilación, diferente a la fosforilación, que actúa de forma coordinada y modulando la vía RAS dependientemente de la activación de la cascada- nos permitirá entender por qué estas respuestas biológicas son diferentes, por qué la célula se puede dar contraórdenes y cómo se regula esta vía accesoria. Es como si, además de una red de semáforos, también hubiera ceda el paso o stop", ha apuntado el experto.El hallazgo también explica por qué el MTA (una molécula que el organismo genera de forma natural a través del metabolismo y por tanto es bien tolerada) tiene efectos antitumorales citostáticos (detienen el crecimiento de la célula).

Este estudio se ha efectuado en colaboración con Matías Avilés, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de Navarra, y ha contado con varias fuentes de financiación (FIS, beca Marie Curie de la Unión Europea y Mutua Madrileña, entre otros).

Diana terapéutica
Pero el trabajo sigue: sus autores tienen que descubrir qué aspectos del proceso descrito pueden servir de diana terapéutica y luego vendrá el proceso de diseñar un compuesto molecular que permita lograr el resultado deseado en clínica.Por otro lado, observaciones preliminares aún no contrastadas parecen indicar que este mecanismo regulador hubiera sido incorporado evolutivamente a nivel de secuencia en al menos uno de los miembros de las diferentes familias de cinasas del cinoma humano con variadas y muy diversas funciones; es decir, es como si cada función importante del organismo en la que está implicado este lenguaje (metilación) asegurara que al menos alguien de la familia puede hacer de intérprete.
(Sci Signal 2011; 4: ra58).

La improtancia de la vía 'RAS' en cáncer

Los genes RAS codifican para un conjunto de proteínas del mismo nombre que funcionan como una cadena de interruptores moleculares que regulan gran variedad de rutas de transmisión de señales dentro de la célula. Según ha informado el Valle de Hebron Instituto de Investigación (VHIR), estas vías controlan funciones celulares de tanta importancia como la proliferación, diferenciación, adhesión, migración o muerte celular. Que estas vías funcionen de manera correcta y controlen la célula o no lo hagan depende de las mutaciones que sufren estos genes que, cuando se alteran, abocan a la célula a procesos malignos. Los semáforos que regulan todas estas rutas y que les dan luz verde o no, y por tanto controlan las respuestas, funcionan por fosforilación y éste es el lenguaje celular de esta vía conocido hasta ahora. Cuando hay mutaciones en esta vía (muy frecuente en los cánceres) las órdenes celulares son aberrantes y el crecimiento incontrolado. Esta vía siempre ha estado en el punto de mira de muchos tratamientos contra el cáncer; inhibiéndola hay un claro efecto antitumoral, pero precisamente por su importancia los efectos secundarios pueden ser amplios.

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