Hallan mutaciones implicadas en el éxito de la TB resistente

"Combinando la evolución experimental, secuenciación genómica y epidemiología molecular, hemos hallado nuevas mutaciones en la polimerasa de ARN de cepas multirresistentes de tuberculosis", ha dicho Iñaki Comas sobre su estudio, que se publica hoy en Nature Genetics.

Enrique Mezquita. Valencia | 19/12/2011 00:00

Iñaki Comas, del Csisp de Valencia. (Enrique Mezquita)

La resistencia a antibióticos es un problema de salud global, a pesar del hecho de que los microbios multirresistentes generalmente tienen una eficacia menor que los que son sensibles cuando el antibiótico no está presente. Modelos tanto matemáticos como experimentales sugieren que esa menor eficacia puede ser compensada por la adquisición de mutaciones adicionales, lo que indicaría la razón de la alta frecuencia de patógenos multirresistentes a escala global. Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio ha identificado y demostrado la importancia de estas mutaciones adicionales en bacterias circulando en poblaciones humanas.

En este escenario, un estudio multicéntrico europeo que se publica hoy en Nature Genetics ha demostrado por primera vez, tras estudiar el fenómeno en Mycobacterium tuberculosis, que la adquisición adicional de mutaciones al margen de las que confieren la resistencia contribuye significativamente al éxito de bacterias resistentes en las poblaciones humanas.

Según ha explicado a DM Iñaki Comas, investigador Marie Curie -programa FP7 de la Unión Europea- en el Centro Superior de Investigación en Salud Pública (Csisp) de Valencia, y miembro del equipo investigador, "gracias a una combinación de evolución experimental, secuenciación genómica y epidemiología molecular, hemos descubierto un conjunto de nuevas mutaciones en la polimerasa de ARN de cepas multirresistentes de tuberculosis (TB)"; ha remarcado que "estas mutaciones se asocian con una mayor eficacia de las cepas en laboratorio y poblaciones de cepas multirresistentes provenientes de pacientes de diferentes regiones geográficas".

Si las cepas resistentes fueran capaces de desplazar a las sensibles tendría consecuencias catastróficas para los esfuerzos en frenar la TB

En concreto, el estudio ha identificado mutaciones en las subunidades beta prima y alfa de la polimerasa y siempre asociadas a mutaciones en la subunidad beta, que son las que confieren resistencia a rifampicina, el principal antibiótico empleado, junto con la isoniazida, para tratar a pacientes con TB activa.
El impacto de la TB
Comas ha apuntado que, "a pesar de que los esfuerzos de la Organización Mundial de la Salud y otros estamentos han conseguido que el número de casos y muertes por TB haya decrecido con el paso del tiempo, la realidad es que sigue causando más de un millón y medio de muertes al año". El tratamiento estándar para un enfermo de TB consiste en dos meses de administración de un combinado de cuatro drogas (rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida) más otros dos meses de rifampicina e isoniazida. Sin embargo, formas resistentes a estos antibióticos han sido descritas en todo el mundo, llegando a casos extremos como en algunas ex-repúblicas soviéticas (Kazajistán, Georgia/ Abjasia, Uzbekistán), donde más del 20 por ciento de nuevos casos de TB son debidos a formas resistentes.
El especialista ha apuntado que "si las cepas resistentes fueran capaces de desplazar a las sensibles tendría consecuencias catastróficas para los esfuerzos en frenar la TB. Por una parte, las resistentes requieren tratamientos de casi dos años con porcentajes de éxito mucho menores que nos pueden llevar a una situación preantibiótica. Por otra parte, el coste para las agencias de salud de un caso resistente es más de doscientas veces superior a un caso normal, lo que puede representar una carga económica insostenible para muchos sistemas de salud de países en desarrollo". En este contexto, "identificar factores genéticos que den una ventaja adaptativa (por ejemplo, mejor transmisión) a las cepas resistentes con respecto a las sensibles es esencial para determinar el futuro de la epidemia de TB resistente, así como encontrar nuevas aproximaciones para su control".
Desarrollo del estudio
Secuenciando genomas completos de cepas resistentes y sensibles, los investigadores han identificado mutaciones recurrentes en las cepas resistentes. "Y cuando medimos su efecto en laboratorio, demostramos que la eficacia de las cepas resistentes era al menos igual, si no mejor, que la de las cepas sensibles incluso cuando el antibiótico no está presente", ha apuntado Comas.
Al mismo tiempo, para determinar la relevancia clínica de estas mutaciones, los investigadores analizaron una colección de cepas resistentes de todo el mundo y la compararon con una colección de cepas resistentes provenientes de tres zonas donde más del 20 por ciento de los nuevos casos de TB son resistentes (en contraste con el 3 por ciento global). "El resultado fue que, si bien esas mutaciones se encontraban en alta frecuencia a nivel global, al mismo tiempo estaban estadísticamente sobrerrepresentadas en la colección proveniente de países con alta tasa de resistencia", ha explicado Comas.

IMPLICACIONES

Iñaki Comas ha señalado que "todos los indicios parecen indicar, por lo tanto, que las mutaciones descritas en este estudio están asociadas a una mejor transmisión de las cepas resistentes", lo cual tiene consecuencias a varios niveles. "Por un lado, los actuales modelos matemáticos que intentan predecir el futuro de la epidemia de tuberculosis resistente deben tener en cuenta la adquisición de estas mutaciones como un factor que parece favorecer su transmisión". Además, si se confirma que las cepas resistentes con estas mutaciones son especialmente transmisibles, "deberían ser incorporadas en los programas de vigilancia de tuberculosis pues pueden indicar cepas que probablemente generen brotes de tuberculosis resistente en el futuro". Asimismo, ha remarcado que estos avances "se pueden aplicar a otras bacterias donde la rifampicina se usa como tratamiento antibiótico pues la polimerasa de ARN está muy conservada".

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