Nobel de Química a la familia de los receptores 7TM

Los receptores acoplados de la proteína G constituyen una gran familia de receptores transmembrana que conectan la célula con una gran cantidad de hormonas, fármacos y neurotransmisores. Sus descubridores, Robert Lefkowitz y Brian Kobilka, han recibido el Premio Nobel de Química de este año. Su potencial terapéutico está ahora en fase de investigación.

S. M. B./C. S. V. | 10/10/2012 12:33

Robert Lefkowitz, catedrático de la Universidad de Duke, en Durham, y Brian Kobilka, de la Universidad de Stanford, en California, han recibido el Premio Nobel de Química 2012 por el descubrimiento de los receptores acoplados de la proteína G.

Según explicó Lefkowitz a DM hace dos años, se trata de una gran familia de receptores transmembrana que desde su posición privilegiada en la superficie e interior de la célula la conectan con todo tipo de hormonas, fármacos y neurotransmisores. Esas proteínas, conocidas como receptores 7TM (por su estructura en forma de cadena proteica entrelazada en la membrana de la célula, de manera que la atraviesa siete veces), son el objeto de interacción de más de la mitad de los fármacos que se emplean en la actualidad (ver DM del 23-VI-2010).

Lefkowitz comenzó utilizando la radiactividad en 1968 para poder trazar los receptores celulares. Añadió un isótopo de yodo a varias hormonas y, gracias a la radiación, pudo manejar varios receptores, entre los que se encontraba el beta adrenégico. Su equipo extrajo dicho receptor que estaba escondido en las paredes celulares y a partir de ahí empezaron a entender cómo funcionaba. En la década de 1980, Kobilka se unió al grupo y aisló el gen que codifica al receptor beta adrenérgico desde el genoma. Cuando lo analizaron, descubrieron que el receptor era similar a uno del ojo que tiene como función captar la luz. En este punto se dieron cuenta de que los receptores que estudiaban eran similares y funcionaban de forma parecida; y así fue como surgió la familia de los receptores acoplados de la proteína G.

Una de las características que se daban por sentadas de los receptores transmembrana es que actúan estimulando a la proteína G, mientras que otro tipo de proteína, la beta-arrestina, la desactiva; este hecho explicaba que el uso continuado de ciertos fármacos, como la morfina, provoque su pérdida de eficacia.

Cambio de concepto
Sin embargo, el laboratorio de Lefkowitz constató que las beta-arrestinas también podían transmitir señales desde los receptores transmembrana al interior de la célula: "Más aún, descubrimos que es posible desarrollar fármacos que bloqueen señales procedentes de la proteína G y, simultáneamente, estimulen acciones a través de las beta-arrestinas", explicó el científico en la entrevista que concedió a Diario Médico cuando recogió el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento 2009 en la categoría de Biomedicina.

Con sus descubrimientos, podrían obtenerse fármacos ambivalentes: antagonistas de ciertas señales y agonistas de otras. Este concepto, llamado de ligandos sesgados, ha cristalizado en el fármaco que estudia su compañía y que podría ser útil en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda; la molécula actúa bloqueando el receptor de la angiontensina y estimulando la beta-arrestina, "lo que parece ejercer un efecto antiapoptósico, impidiendo la necrosis del tejido cardiovascular". Tras llevar a cabo con éxito experimentos in vitro y en modelos animales, esperan resultados de un pequeño estudio de seguridad en sujetos sanos.

Moléculas en estudio
Su grupo ha diseñado una molécula que bloquea al receptor de la angiotensina, a través de la proteína G, y a la vez, estimula la beta-arrestina. También se piensa que los opiáceos son otra familia susceptible del ligando sesgado, limitando así efectos secundarios. Sin los estudios de Lefkowitz y Kobilka no se hubiera entendido la función de los receptores acoplados de la proteína G. El año pasado Kobilka consiguió otro avance: capturó la imagen del receptor beta adrenérgico cuando lo activa una hormona y manda señales a otra célula.