Investigadores avanzan en el estudio de las enfermedades priónicas

09/07/2015 - E.P.

Los modelos transgénicos de las enfermedades priónicas infecciosas deberían centrarse exclusivamente en la expresión de PrP humana mutante

Los priones son enigmáticos y pueden enseñar mucho no sólo acerca de las patologías priónicas raras como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob o enfermedad de las 'vacas locas', sino también sobre otros trastornos neurodegenerativos más comunes. Dos estudios publicados en 'Plos Pathogens' informan sobre avances con nuevas herramientas y ejemplos para el estudio de las enfermedades priónicas.

Varios grupos de investigación han logrado recientemente generar priones infecciosos con proteína priónica producida por bacterias en tubos de ensayo en condiciones constantes y controladas. Estos priones sintéticos son una herramienta fundamental para estudiar cómo los priones causan enfermedades en general y para probar la hipótesis de la "proteína única", que establece que la proteína prión mutante sí puede desencadenar la enfermedad cooptando otras proteínas priónicas para formar grupos que son tóxicos para las células nerviosas.

El doctor Jiyan Ma, del Instituto de Investigación Van Andel, en Grand Rapids, Michigan, Estados Unidos, y sus colegas probaron si las propiedades de los priones sintéticamente generados son las mismas que las de los priones que causan enfermedades naturales y si la patología provocada por priones sintéticos es idéntica a la enfermedad priónica de origen natural.

Estos expertos demuestran que igual que los priones clásicos que causan enfermedades, los priones sintéticos son infecciosos de una manera dependiente de la concentración y son capaces de causar enfermedad priónica en modelos experimentales normales no sólo por inyección directa en el cerebro (que es la más fácil, pero no una forma natural de transmisión de priones), sino también por otras vías.

Los investigadores también vieron que los priones sintéticos inducen cambios patológicos típicos de la enfermedad priónica clásica, incluyendo la difusión de la acumulación de la proteína priónica específica de la enfermedad y la vía y el mecanismo de invasión de las células nerviosas en el cerebro. Llegan a la conclusión de que sus resultados "demuestran la similitud del prión sintéticamente generado al agente infeccioso en las EET [encefalopatías espongiformes transmisibles, otro término para las enfermedades priónicas] y proporcionan evidencia que respalda la hipótesis del prión".

Alrededor del 15 por ciento de la enfermedad priónica humana es hereditaria y causada por mutaciones dominantes en el gen PrP humano. Se cree que las mutaciones predisponen a las proteínas PrP resultantes a adaptar la configuración patológica y desencadenar la cascada que mata las células nerviosas.

Gran parte del estudio de la enfermedad priónica humana heredada en modelos animales se ha centrado en la mezcla de los priones humanos mutantes --aislados de pacientes humanos o producidos por animales transgénicos que llevan el gen humano mutante-- con priones normales de ratón con el fin de establecer si los priones humanos mutantes son infecciosos, es decir, si se pueden cambiar las proteínas normales a la configuración asociada a la enfermedad (o forma).

El doctor John Collinge, del University College de Londres, Reino Unido, y sus colegas respondieron a una pregunta crucial con respecto a estos estudios: si la superposición de la mutación patogénica PrP humana en PrP del ratón (que es similar pero no idéntica) tendrá las mismas consecuencias estructurales que se producen en el ser humano cerebro.

Se centraron en una mutación específica que subyace en una forma hereditaria de la enfermedad priónica humana llamada Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS). Esta mutación provoca una sustitución de aminoácidos (prolina a leucina) en la proteína prión, PrP humana 102L. En el cerebro de los pacientes con enfermedad GSS, este prión mutante (GSS-102L) coexiste con una mezcla heterogénea de PrP normal y otros derivados de PrP, que de alguna manera se las arreglan para cooptar formando grupos que son tóxicos para las células nerviosas.

Para caracterizar las capacidades de transmisión de los priones asociados a GSS, los científicos probaron si la capacidad de GSS P102L para causar la enfermedad priónica en ratones dependía de qué otros tipos de proteínas priónicas y derivados estaban presentes. Ellos examinaron si los priones GSS P102L podrían infectar a los ratones transgénicos que expresan PrP 102L mutante humano, PrP human0 normal o PrP de ratón normal.

La inyección de una preparación pura de los priones GSS P102L en los cerebros de los tres tipos diferentes de ratones hizo que los priones GSS P102L sólo pudieran infectar ratones transgénicos que expresan PrP humano 102L, es decir, los que llevan el gen humano mutante idéntico. Los roedores que expresan PrP humano normal o PrP de ratón normal eran completamente resistentes a la infección por priones GSS-102L.

Según los investigadores, sus datos establecen que los priones GSS-102L que se replican con alta eficiencia en un huésped que expresa PrP humano 102L son incapaces de propagarse utilizando PrP humana normal de tipo salvaje o PrP ratón de tipo salvaje como sustrato. Estos resultados difieren de las propiedades de transmisión detectadas de priones generados en ratones GSS-P102L que expresan PrP de ratón 101L (la mutación equivalente en el PrP de ratón estrechamente relacionada pero no idéntica).

Estos priones infectan fácilmente animales que expresan PrP humano normal o PrP de ratón normal. Los investigadores sugieren que la superposición de la mutación humana en el ratón podría haber generado cepas de priones experimentales con diferentes características de transmisión de las de cepas de priones humanos auténticos.

En general, los autores concluyen que "en el futuro, los modelos transgénicos de las enfermedades priónicas infecciosas deberían centrarse exclusivamente en la expresión de PrP humana mutante porque otros enfoques pueden generar nuevas cepas de priones experimentales que no están relacionados con las enfermedades humanas".