CARRERA DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA.
Consideraciones en el desarrollo de tabletas sublinguales – Un panorama general
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
Muhammad Ashraf y Vilayat A. Sayeed
El rico suministro de sangre y la relativa delgadez de la membrana mucosa sublingual proporcionan una oportunidad única para la entrega sistémica de ciertos fármacos. Esta vía de administración ofrece distintas ventajas, tales como el rápido inicio de acción y un cumplimiento mejor del paciente, particularmente en pacientes geriátricos, psiquiátricos y pediátricos. Esta revisión destaca las relevantes propiedades fisicoquímicas del fármaco y las consideraciones de diseño de la formulación, críticas para la calidad y el comportamiento de las tabletas sublinguales. También resalta las plataformas de tecnología comúnmente usadas y los elementos críticos para la calidad en el desarrollo del fármaco que necesitan ser abordados en los sometimientos regulatorios.
El forro de la mucosa oral ofrece una ruta preferida para la administración local y sistémica de ciertos fármacos y para el tratamiento de algunas enfermedades (ver Tabla I) (1). Esta ruta tiene varias ventajas distintas sobre las rutas enteral y parenteral de entrega de fármacos debido a su rico suministro sanguíneo, rápido inicio de la acción, mejor biodisponibilidad, evasión de los efectos de primer paso y de los alimentos, mayor cumplimiento del paciente y facilidad para la auto-medicación. Con los años, se han introducido al mercado varios productos que sacan ventaja de la entrega de fármacos por la mucosa oral.
La absorción de fármacos por la mucosa oral está gobernada por (a) la permeabilidad de la membrana de la mucosa oral y la anatomía de los tejidos subyacentes, (b) las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y (c) el diseño de la formulación. El enfoque de esta revisión está en los últimos dos puntos, ya que un conocimiento de estos elementos hace posible la selección de fármacos candidatos adecuados para la entrega en mucosa oral y la optimización de la entrega del fármaco.
Estructura anatómica de la mucosa oral
La cavidad oral tiene cuatro distintas regiones que pueden absorber los fármacos –las regiones sublingual, bucal, gingival, y palatal. Estas regiones difieren entre sí en la estructura histológica y la composición bioquímica de la membrana mucosal, y su capacidad para retener la forma farmacéutica el suficiente tiempo para permitir la absorción completa del fármaco. La membrana sublingual en el piso de la boca bajo la lengua y la membrana bucal que forra las mejillas son usadas comúnmente para la entrega sistémica de fármacos.
El forro de la mucosa consiste en tres diferentes capas. La capa más exterior es la membrana epitelial, la cual consiste en células epiteliales escamosas estratificadas y tiene una función de barrera protectora. La capa más interna de la membrana epitelial se conoce como membrana basal que reabastece el epitelio. Debajo del epitelio se encuentra la lámina propia seguida por la submucosa. La lámina propia es una capa hidratada y menos densa de tejido conectivo que contiene colágeno y fibras elásticas. La submucosa oral también está irrigada abundantemente con los vasos sanguíneos.
Después de la absorción a través de la membrana mucosa en la región sublingual, el fármaco se difunde instantáneamente en la sangre venosa. La sangre venosa de la región sublingual de la cavidad oral drena dentro de un tronco común, el cual después drena a través de la vena yugular interna, la vena subclavia y la vena braquicefálica directamente en la vena cava superior (2, 3). De esta manera, el retorno venoso de estas regiones ingresa a la circulación sistémica, bordeando la eliminación pre-sistémica del fármaco, a diferencia de la administración oral. El drenado directo dentro de la circulación sistémica resulta en la disponibilidad sistémica inmediata del fármaco y el rápido inicio de acción. Es de hacer notar que el tabaquismo, que causa vasoconstricción, puede afectar la absorción del fármaco.
Permeabilidad de la mucosa oral y absorción del fármaco
Las glándulas salivales presentes en la cavidad oral secretan saliva que tiene un pH de 5.5-7.0. La saliva consiste en proteínas y carbohidratos complejos llamados moco y enzimas como la amilasa y la carboxilesterasa. El moco está cargado negativamente en el pH fisiológico, que forman una película gelatinosa cohesiva en todas las superficies de la cavidad oral. Esta cohesividad permite la mucoadhesión del fármaco al tejido epitelial que lleva a la absorción del fármaco (4, 5).
La membrana epitelial tiene un espesor de 100-200 µm en la región sublingual y 500-600 µm de espesor en la región bucal (6). La membrana epitelial en ambas regiones no está queratinizada. La permeabilidad de la mucosa varía de región a región en la cavidad oral dependiendo del espesor y grado de queratinización de la membrana epitelial (7).
Los gránulos que recubren la membrana depositados en la superficie apical de las células epiteliales y los lípidos neutros, tales como ceramidas y acilceramidas, le imparten una función de barrera al epitelio queratinizado, lo que resulta en una permeabilidad reducida. Por el contrario, el colesterol, ésteres de colesterol y glucosil ceramidas en las células epiteliales no queratinizadas de las regiones sublingual y bucal las hacen permeables para la absorción de fármacos (8).
El abundante suministro de sangre, combinado con la delgadez relativa y mayor permeabilidad de la mucosa sublingual, permite la rápida absorción y biodisponibilidad deseable de ciertos fármacos después de la administración sublingual. Por lo tanto, la mucosa sublingual es un sitio adecuado para lograr una concentración del fármaco clínicamente efectiva en un período de tiempo más corto cuando se desea un rápido inicio de acción. Por esta razón, las tabletas sublinguales que se disuelven rápidamente son altamente efectivas para el tratamiento de emergencia de la angina de pecho, el dolor de cáncer o la migraña.
Debe hacerse notar que la región sublingual se lava constantemente con saliva y por los movimientos de la lengua y por lo tanto no es adecuada para la retención prolongada de un sistema de entrega de fármacos. Por otro lado, la mucosa bucal no está continuamente afectada por la saliva o por los movimientos de la lengua y es adecuada para la retención prolongada de formas farmacéuticas tales como los sistemas de entrega de fármacos sostenidos mucoadhesivos.
Tabletas sublinguales comercialmente disponibles
Actualmente, un pequeño número de fármacos comercialmente disponibles utilizan la mucosa sublingual para la administración del fármaco. Estos fármacos son usados para el tratamiento de emergencia de la angina de pecho, las crisis hipertensivas, el dolor de cáncer y la migraña. La ruta bucal ha sido explotada para la terapia de reemplazo hormonal. La Tabla I lista algunos de los fármacos aprobados que están disponibles como tabletas sublinguales (9).
Muhammad Ashraf y Vilayat A. Sayeed
El rico suministro de sangre y la relativa delgadez de la membrana mucosa sublingual proporcionan una oportunidad única para la entrega sistémica de ciertos fármacos. Esta vía de administración ofrece distintas ventajas, tales como el rápido inicio de acción y un cumplimiento mejor del paciente, particularmente en pacientes geriátricos, psiquiátricos y pediátricos. Esta revisión destaca las relevantes propiedades fisicoquímicas del fármaco y las consideraciones de diseño de la formulación, críticas para la calidad y el comportamiento de las tabletas sublinguales. También resalta las plataformas de tecnología comúnmente usadas y los elementos críticos para la calidad en el desarrollo del fármaco que necesitan ser abordados en los sometimientos regulatorios.
El forro de la mucosa oral ofrece una ruta preferida para la administración local y sistémica de ciertos fármacos y para el tratamiento de algunas enfermedades (ver Tabla I) (1). Esta ruta tiene varias ventajas distintas sobre las rutas enteral y parenteral de entrega de fármacos debido a su rico suministro sanguíneo, rápido inicio de la acción, mejor biodisponibilidad, evasión de los efectos de primer paso y de los alimentos, mayor cumplimiento del paciente y facilidad para la auto-medicación. Con los años, se han introducido al mercado varios productos que sacan ventaja de la entrega de fármacos por la mucosa oral.
La absorción de fármacos por la mucosa oral está gobernada por (a) la permeabilidad de la membrana de la mucosa oral y la anatomía de los tejidos subyacentes, (b) las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y (c) el diseño de la formulación. El enfoque de esta revisión está en los últimos dos puntos, ya que un conocimiento de estos elementos hace posible la selección de fármacos candidatos adecuados para la entrega en mucosa oral y la optimización de la entrega del fármaco.
Estructura anatómica de la mucosa oral
La cavidad oral tiene cuatro distintas regiones que pueden absorber los fármacos –las regiones sublingual, bucal, gingival, y palatal. Estas regiones difieren entre sí en la estructura histológica y la composición bioquímica de la membrana mucosal, y su capacidad para retener la forma farmacéutica el suficiente tiempo para permitir la absorción completa del fármaco. La membrana sublingual en el piso de la boca bajo la lengua y la membrana bucal que forra las mejillas son usadas comúnmente para la entrega sistémica de fármacos.
El forro de la mucosa consiste en tres diferentes capas. La capa más exterior es la membrana epitelial, la cual consiste en células epiteliales escamosas estratificadas y tiene una función de barrera protectora. La capa más interna de la membrana epitelial se conoce como membrana basal que reabastece el epitelio. Debajo del epitelio se encuentra la lámina propia seguida por la submucosa. La lámina propia es una capa hidratada y menos densa de tejido conectivo que contiene colágeno y fibras elásticas. La submucosa oral también está irrigada abundantemente con los vasos sanguíneos.
Después de la absorción a través de la membrana mucosa en la región sublingual, el fármaco se difunde instantáneamente en la sangre venosa. La sangre venosa de la región sublingual de la cavidad oral drena dentro de un tronco común, el cual después drena a través de la vena yugular interna, la vena subclavia y la vena braquicefálica directamente en la vena cava superior (2, 3). De esta manera, el retorno venoso de estas regiones ingresa a la circulación sistémica, bordeando la eliminación pre-sistémica del fármaco, a diferencia de la administración oral. El drenado directo dentro de la circulación sistémica resulta en la disponibilidad sistémica inmediata del fármaco y el rápido inicio de acción. Es de hacer notar que el tabaquismo, que causa vasoconstricción, puede afectar la absorción del fármaco.
Permeabilidad de la mucosa oral y absorción del fármaco
Las glándulas salivales presentes en la cavidad oral secretan saliva que tiene un pH de 5.5-7.0. La saliva consiste en proteínas y carbohidratos complejos llamados moco y enzimas como la amilasa y la carboxilesterasa. El moco está cargado negativamente en el pH fisiológico, que forman una película gelatinosa cohesiva en todas las superficies de la cavidad oral. Esta cohesividad permite la mucoadhesión del fármaco al tejido epitelial que lleva a la absorción del fármaco (4, 5).
La membrana epitelial tiene un espesor de 100-200 µm en la región sublingual y 500-600 µm de espesor en la región bucal (6). La membrana epitelial en ambas regiones no está queratinizada. La permeabilidad de la mucosa varía de región a región en la cavidad oral dependiendo del espesor y grado de queratinización de la membrana epitelial (7).
Los gránulos que recubren la membrana depositados en la superficie apical de las células epiteliales y los lípidos neutros, tales como ceramidas y acilceramidas, le imparten una función de barrera al epitelio queratinizado, lo que resulta en una permeabilidad reducida. Por el contrario, el colesterol, ésteres de colesterol y glucosil ceramidas en las células epiteliales no queratinizadas de las regiones sublingual y bucal las hacen permeables para la absorción de fármacos (8).
El abundante suministro de sangre, combinado con la delgadez relativa y mayor permeabilidad de la mucosa sublingual, permite la rápida absorción y biodisponibilidad deseable de ciertos fármacos después de la administración sublingual. Por lo tanto, la mucosa sublingual es un sitio adecuado para lograr una concentración del fármaco clínicamente efectiva en un período de tiempo más corto cuando se desea un rápido inicio de acción. Por esta razón, las tabletas sublinguales que se disuelven rápidamente son altamente efectivas para el tratamiento de emergencia de la angina de pecho, el dolor de cáncer o la migraña.
Debe hacerse notar que la región sublingual se lava constantemente con saliva y por los movimientos de la lengua y por lo tanto no es adecuada para la retención prolongada de un sistema de entrega de fármacos. Por otro lado, la mucosa bucal no está continuamente afectada por la saliva o por los movimientos de la lengua y es adecuada para la retención prolongada de formas farmacéuticas tales como los sistemas de entrega de fármacos sostenidos mucoadhesivos.
Tabletas sublinguales comercialmente disponibles
Actualmente, un pequeño número de fármacos comercialmente disponibles utilizan la mucosa sublingual para la administración del fármaco. Estos fármacos son usados para el tratamiento de emergencia de la angina de pecho, las crisis hipertensivas, el dolor de cáncer y la migraña. La ruta bucal ha sido explotada para la terapia de reemplazo hormonal. La Tabla I lista algunos de los fármacos aprobados que están disponibles como tabletas sublinguales (9).
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