miércoles, 9 de diciembre de 2015

Neuroblastoma: Tratamiento—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Neuroblastoma: Tratamiento—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Neuroblastoma: Tratamiento–para profesionales de salud (PDQ®)







SECCIONES

Información general sobre el neuroblastoma

Afortunadamente para los niños y adolescentes el cáncer es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[1] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se derivan a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la salud y otros profesionales para asegurar que los niños reciban tratamiento, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que permitan una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Médico de atención primaria.
  • Cirujano pediatra.
  • Radiooncólogos.
  • Especialistas en oncología o hematología pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería infantil.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics ha establecido pautas para los centros de oncología infantil y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[2] En estos centros de oncología infantil se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer por lo general se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles fueron a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[3] Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[1,3,4] La tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma aumentó durante el mismo período de 86 a 95% en niños menores de 1 año y de 34 a 68% en niños de 1 a 14 años.[1] Los niños y adolescentes que sobreviven al cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Incidencia

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia. Cada año se diagnostican más de 650 casos en América del Norte.[5,6] La prevalencia es de casi 1 caso por 7.000 nacidos vivos; la incidencia es cerca de 10,54 casos por millón en niños menores de 15 años. Aproximadamente 37% de los casos se diagnostican en lactantes y 90% corresponden a niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico, con una mediana de edad en ese momento de 19 meses.[7]
Aunque no existe una variación étnica en la incidencia, hay diferencias étnicas en la biología del tumor: los estadounidenses de origen africano presentan más probabilidades de tener una enfermedad de riesgo alto y un desenlace mortal.[8,9]
Estudios de población sobre exámenes de detección en niños con neuroblastoma, mostraron que la regresión espontánea del neuroblastoma sin detección clínica en el primer año de vida es por lo menos tan frecuente como la del neuroblastoma que se identifica clínicamente.[10-12]

Anatomía

El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde hay presencia de tejido del sistema nervioso simpático.
AMPLIAREl dibujo muestra las partes del cuerpo donde se puede encontrar un neuroblastoma, como el tejido nervioso paravertebral y las glándulas suprarrenales. También se ven la espina vertebral, y los riñones derecho e izquierdo.
Figura 1. El neuroblastoma se puede encontrar en las glándulas suprarrenales y el tejido nervioso paravertebral desde el cuello hasta la pelvis.

Factores de riesgo

Se sabe muy poco sobre las circunstancias que predisponen a la presentación de un neuroblastoma. No se ha podido establecer de manera definitiva que esto se relacione con las exposiciones de los padres.
La eliminación en la línea germinal en los locus 1p36 o 11q14-23 se relaciona con el neuroblastoma y las mismas eliminaciones se encuentran de forma somática en neuroblastomas esporádicos.[13,14]
Alrededor de 1 a 2% de los pacientes de neuroblastoma tienen antecedentes familiares de este. Estos niños son más jóvenes en promedio (9 meses en el momento del diagnóstico); alrededor de 20% presentan neuroblastomas primarios multifocales. La causa primaria del neuroblastoma familiar es una mutación en la línea germinal en el gen ALK. [15] El neuroblastoma familiar se relaciona pocas veces con el síndrome de hipoventilación central congénita (síndrome de Ondina) cuya causa es la mutación de la línea germinal del gen PHOX2B.[16]

Características biológicas y moleculares

Subtipos biológicos

Sobre la base de factores biológicos y una mejor comprensión de la evolución molecular de las células de la cresta neural que dan origen al neuroblastoma, los tumores neuroblásticos se clasifican en los tres tipos biológicos siguientes:
  • Tipo 1: se caracteriza por ganancias y pérdidas de cromosomas completos. Expresa el receptor de neurotrofina TrkA, es hiperdiploide y tiende a revertirse de forma espontánea.[17,18]
  • Tipo 2A: se caracteriza por las alteraciones en el número de copias en porciones cromosómicas. El tipo 2A expresa el receptor de neurotrofina TrkB y su ligando, ganó una copia adicional del cromosoma 17q, perdió la heterocigocidad de 14q o 11q y es genómicamente inestable.[17,18]
  • Tipo 2B: por lo general, tiene el gen MYCN amplificado y una ganancia del cromosoma 17q, pérdida del cromosoma 1p, y expresión del receptor de neurotrofina TrkB y su ligando.[17,18]
Estos cambios genéticos específicos se pueden combinar con factores clínicos tradicionales, como la edad del paciente y el estadio del tumor, para refinar las clases de riesgo de neuroblastoma.
Los niños cuyos tumores perdieron una copia del 11q cuentan con una mayor edad en el momento del diagnóstico y sus tumores contienen más cambios segmentarios en el número de copias del gen, en comparación con aquellos niños cuyos tumores muestran una amplificación del MYCN.[19,20] Más aún, los cambios cromosómicos segmentarios que no se identificaron en el momento del diagnóstico se pueden localizar en los neuroblastomas en el momento de una recaída. Esto indica que un avance tumoral importante en el aspecto clínico se relaciona con la acumulación de alteraciones cromosómicas segmentarias.[21]

Características moleculares

Aproximadamente 6 a 10% de los neuroblastomas esporádicos portan mutaciones somáticas activantes de ALK y de 3 a 4% adicionales presentan una frecuencia alta de amplificación del gen ALK. Las mutaciones resultan en una fosforilación constitutiva delALK, que conduce a la desregulación de la señalización celular y a una proliferación descontrolada de los neuroblastos mutantes del ALK. Por lo tanto, la inhibición de la cinasaALK es un objetivo potencial para el tratamiento del neuroblastoma, sobre todo en niños cuyos tumores albergan una mutación del ALK o una amplificación del gen ALK.[22]
En los estudios de vinculación del genoma completo en niños con neuroblastoma se encontraron polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) relacionados con una modesta susceptibilidad a presentar un neuroblastoma de riesgo alto.[23,24] Otros PSN se relacionan con una susceptibilidad a presentar neuroblastoma de riesgo bajo.[24] Los PSN vinculados a la etnia predicen una incidencia más alta de neuroblastoma y un desenlace más precario.[25]
En estudios genómicos grandes se encontraron menos mutaciones recidivantes en pacientes de neuroblastoma que incluyen ALK (9,2%), PTPN11 (2,9%), ATRX (2,5%; 7,1% de eliminaciones focales), MYCN (1,7%) y NRAS (0,8%).[19,21,26,27] ATRX está comprometido con la mutación genética sinónima o imperceptible, epigenético y la longitud de telómeros. La mutación de ATRX sin amplificación de MYCN se relaciona con la edad al momento del diagnóstico en adolescentes y adultos jóvenes con neuroblastoma metastásico.[28] No resulta claro si la mutación ATRX es un factor pronóstico de riesgo independiente.

Exámenes de detección del neuroblastoma

La documentación vigente no respalda los exámenes de detección del neuroblastoma. Los exámenes de detección a las 3 semanas, 6 meses o 1 año no produjeron una reducción de la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños de más edad, ni disminuyó la cantidad de defunciones por neuroblastoma en lactantes sometidos a detección a cualquier edad.[11,12] No se han observado que los exámenes de detección en lactantes con neuroblastoma en estas edades, presenten beneficios para la salud pública. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del neuroblastoma).
Pruebas (en contra de los exámenes de detección del neuroblastoma):
  1. En un estudio poblacional grande realizado en América del Norte, en el cual se sometió a exámenes de detección a la mayoría de los lactantes de Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, se observó que dichos exámenes pueden identificar muchos neuroblastomas con características favorables [10,11] que nunca se hubieran identificado clínicamente, aparentemente debido a la regresión espontánea de los tumores.
  2. En otro estudio de niños sometidos a exámenes de detección al año de edad, se observan resultados similares.[12]

Presentación clínica

La presentación más común del neuroblastoma es una masa abdominal. Los signos y síntomas más frecuentes de un neuroblastoma se deben a la masa tumoral y las metástasis. Como los siguientes:
  • Proptosis y equimosis periorbital: son comunes en pacientes de riesgo alto y surgen de una metástasis retrobulbar.
  • Distensión abdominal: se puede presentar con compromiso respiratorio debido a metástasis hepáticas masivas.
  • Dolor óseo: se presenta vinculado con la enfermedad metastásica.
  • Pancitopenia: puede ser consecuencia de una metástasis masiva en la médula ósea.
  • Fiebre, hipertensión y anemia: en ocasiones, se encuentran en pacientes sin metástasis.
  • Parálisis: debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales y comprimir la médula espinal de modo extradural. Se administra tratamiento inmediato para la compresión sintomática de la médula espinal. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobreTratamiento de la compresión de la médula espinal).
  • Diarrea acuosa: con escasa frecuencia, los niños pueden sufrir de diarrea acuosa grave debida a que el tumor segrega péptidos intestinales vasoactivos o presentar enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[29] También se puede presentar segregación de péptidos intestinales vasoactivos después del tratamiento quimioterapéutico; la resección del tumor también reduce la segregación de péptidos intestinales vasoactivos.[30]
  • Presencia del síndrome de Horner: puede obedecer a un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa aparente también se examinan para identificar el neuroblastoma y otros tumores.[31]
  • Nódulos subcutáneos: la metástasis subcutánea de un neuroblastoma a menudo tiene coloración azulada en la piel suprayacente y, por lo general, solo se observa en lactantes.
Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a las que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia en los adolescentes y hay una mayor frecuencia de metástasis en sitios poco habituales como el pulmón o el cerebro.[32]

Síndrome opsoclono-mioclono

Los niños con neuroblastoma presentan con poca frecuencia manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, incluso ataxia cerebelosa u opsoclono-mioclono.[33] El síndrome opsoclono-mioclono se relaciona con frecuencia con déficits neurológicos y cognitivos generalizados y permanentes, como retraso psicomotor. La disfunción neurológica es el síntoma más común, pero puede surgir mucho tiempo después de la extirpación del tumor.[34-36]
Los pacientes que presentan este síndrome a menudo presentan neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque hay informes sobre defunciones relacionadas con el tumor.[34]
El síndrome opsoclono-mioclono parece obedecer a un mecanismo inmunitario que todavía no está bien definido.[34,37] El tumor primario generalmente está infiltrado de forma difusa con linfocitos.[38]
Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica o con corticoesteroides se considera eficaz, pero algunos pacientes no responden a los corticosteroides.[35,37] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis, la gammaglobulina intravenosa y el rituximab han sido eficaces en algunos casos.[35,39-41] Los desenlaces neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[33,39]

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica del neuroblastoma incluye los siguientes procedimientos:
  • Exploración con metayodobenzilguanidina (mlBG).[42,43]
  • Imágenes de la masa tumoral primaria: generalmente se obtienen mediante tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética (IRM) con contraste. La imagen de los tumores paraespinales que comprimen y ponen en peligro la médula espinal, se obtienen mediante IRM.
  • Metabolitos de las catecolaminas en la orina: antes del tratamiento, se mide la excreción urinaria de ácido vanililmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV) por mg de creatinina excretada. No es necesaria la recolección de orina durante 24 horas. Si estos marcadores están elevados, se pueden utilizar para determinar la persistencia de la enfermedad.
    Para el diagnóstico del neuroblastoma no se utilizan de forma rutinaria las catecolaminas séricas, excepto en circunstancias no habituales.
  • Biopsia: en los ensayos clínicos actuales del COG, con frecuencia se necesita obtener tejido tumoral para tener todos los datos biológicos necesarios para asignar el grupo de riego y la estratificación posterior del tratamiento. La obtención de la biopsia del tejido es un requisito absoluto para determinar la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). En el esquema de asignación al grupo riesgo/tratamiento para los estudios del COG, el INPC se usa para determinar el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 3 y enfermedad en estadio 4S, así como los pacientes de 18 meses o menos con enfermedad en estadio 4. Además, se necesita una cantidad significativa de células tumorales para determinar el número de copias de MYCN, el índice de ADN y la pérdida de heterocigocidad de 11q y 1p. En los pacientes mayores de 18 meses con enfermedad en estadio 4, el compromiso tumoral extenso de la médula ósea combinado con metabolitos de catecolamina elevados puede ser adecuado para el diagnóstico y la asignación del grupo de riesgo/tratamiento; sin embargo, la INPC no se puede determinar a partir de la diseminación tumoral a la médula ósea. Se puede realizar una prueba satisfactoria de amplificación de MYCN y de pérdida de heterocigocidad 1p/11q en la médula espinal comprometida si hay al menos 30 a 40% de compromiso tumoral.
    En casos poco frecuentes, el neuroblastoma se puede descubrir antes del nacimiento mediante ecografía fetal.[44] Las recomendaciones de tratamiento evolucionan en relación con la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata en los lactantes de 6 meses o menos con presuntos tumores de neuroblastoma que puedan desaparecer espontáneamente. La biopsia no constituyó un requisito para el ingreso de los niños ​​en un estudio del COG sobre observación expectante de las pequeñas masas suprarrenales en neonatos y se evitó someter a cirugía a 81% de ellos: se evitó que 81% se sometiera a cualquier cirugía.[45] En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de 3 meses o menos con posibilidad de neuroblastoma, fueron sometidos a observación por períodos de 1 a 18 meses antes de una biopsia o resección. No se observaron efectos adversos evidentes por la demora.[46]
El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos, familiarizados con los tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no se pueden diferenciar morfológicamente solo por microscopía óptica convencional y tinción con hematoxilina-eosina de otros tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas como los linfomas, los tumores neuroectodérmicos primitivos y los rabdomiosarcomas. En estos casos, pueden ser necesarios análisis inmunohistoquímicos y citogenéticos para diagnosticar un tumor específico de células azules, redondas y pequeñas.
El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar el neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:
  1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis de tejido tumoral con microscopia con luz (con inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas [dopamina o norepinefrina] o de catecolaminas de metabolitos urinarios [AVM o AVA] o sin ninguno de estos procedimientos).[47]
  2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de catecolaminas urinarios.[47]

Factores pronósticos

Entre 1975 y 2010, la tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma en los Estados Unidos aumentó de 86 a 95% en los niños menores de 1 año y aumentó de 34 a 68% en niños de 1 a 14 años.[1] La supervivencia general (SG) a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma aumentó de 46% cuando se diagnosticaron entre 1974 y 1989 a 71% cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005;[48] sin embargo, este número aislado puede ser engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, el estadio y las características biológicas del paciente de neuroblastoma. (Para mayor información, consultar el Cuadro 1). Aproximadamente 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico.
El pronóstico de los pacientes de neuroblastoma se relaciona con los siguientes aspectos:[49-52]
Algunos de estos factores pronósticos se combinaron para crear grupos de riesgo a fin de ayudar a definir el tratamiento. (Para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre el International Neuroblastoma Risk Group Staging System y la Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group).

Edad en el momento del diagnóstico

El efecto de la edad al momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es de suma importancia. Según las estadísticas del U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1975 a 2006, la supervivencia a 5 años estratificada por edad es la siguiente:[48]
  • Edad menor de 1 año: 90%.
  • Edad de 1 a 4 años: 68%.
  • Edad de 5 a 9 años: 52%.
  • Edad de 10 a 14 años: 66%.
Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes de 18 meses o menos con enfermedad avanzada y características favorables tienen una alta probabilidad de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo.[53] El pronóstico del neuroblastoma fetal y neonatal es similar al de los lactantes mayores con neuroblastoma y características biológicas similares.[54] Sin embargo, los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado presentan una reducción significativa de la probabilidad de cura aún con tratamiento intensivo.
En los informes de ensayos clínicos realizados en América del Norte en la década de 1990, los niños de 1 año o menos tuvieron una tasa de curación mayor de 80%, mientras que los niños mayores tuvieron una tasa de curación de 50 a 70% con la terapia relativamente intensiva entonces vigente.[55-58]
La supervivencia de pacientes con enfermedad en estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) depende, en gran medida, de la edad. Los niños menores de 18 meses en el momento del diagnóstico tienen probabilidades altas de supervivencia a largo plazo (es decir, tasa de SSE a 5 años de 50 a 80%);[59,60] el desenlace depende particularmente de la amplificación de MYCN y de la ploidía de las células tumorales. La hiperdiploidía tiene pronóstico favorable, mientras que la diploidía pronostica un fracaso prematuro del tratamiento.[56,61] Los lactantes de 18 meses o menos en el momento del diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4 del INSS que no tienen la amplificación del gen MYCN se clasifican como de riesgo intermedio y tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años de 81% y una SG de 93%.[7,62-65]
Adolescentes y adultos jóvenes
El neuroblastoma tiene un pronóstico a largo plazo más precario en un adolescente mayor de 10 años o en un adulto que en un niño, independientemente del estadio o el sitio; en muchos casos, tiene un curso más prolongado cuando se trata con dosis estándar de quimioterapia. Aunque estos pacientes pueden presentar una evolución clínica más lenta y una poco frecuente amplificación de MYCN (9% en pacientes de 10 a 21 años de edad), los niños mayores con enfermedad avanzada tienen una tasa de supervivencia precaria. En la población de adolescentes y adultos jóvenes, es común encontrar cambios cromosómicos en múltiples segmentos y la frecuencia de la mutación en ALK es de alrededor de 16%.[66,67] La SSC y la SG a 5 años en pacientes de 10 a 21 años de edad son de 32 y 46%, respectivamente; para la enfermedad en estadio IV, la SSC y la SG a 10 años son de 3 y 5%, respectivamente.[68] La quimioterapia y la cirugía intensivas han mostrado lograr un estado de enfermedad mínima en más de 50% de estos pacientes.[32,69,70] Otras modalidades, como la radioterapia local, el trasplante autógeno de células madre y la utilización de sustancias cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar un pronóstico adverso en los adolescentes y adultos.[68-70]

Sitio del tumor primario

El sitio del tumor primario no es un factor pronóstico independiente. El neuroblastoma multifocal (tumores primarios múltiples) se presenta con poca frecuencia, por lo general en lactantes, y tiene un buen pronóstico.[71] El neuroblastoma familiar y la mutación de la línea germinal del gen ALK se deben tomar en cuenta en pacientes de neuroblastomas con tumores primarios múltiples.
Las características clínicas y biológicas difieren según el sitio. Es más probable que se presenten tumores primarios suprarrenales que tumores primarios extrasuprarrenales, y es más probable que los tumores primarios extratorácicos se relacionen con características de pronóstico precario que los tumores torácicos; entre estas, la amplificación de MYCN, aun después de controlar por edad, estadio y grado histológico. El neuroblastoma suprarrenal de sitio primario extratorácico también se relacionó con una incidencia más alta de tumores en estadio 4, anomalías cromosómicas segmentarias y concentraciones altas de lactato-deshidrogenasa (LDH) y ferritina.[72]

Características histológicas del tumor

La histología de los tumores neuroblásticos tiene un efecto significativo sobre el pronóstico y la asignación al grupo de riesgo (para mayor información consultar la sección sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos y el Cuadro 4 de este sumario).
Las características histológicas que se consideran favorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:
  • Diferenciación/maduración celular. Los grados más altos de maduración neuroblástica confieren un mejor pronóstico para los pacientes en estadio 4 con cambios cromosómicos segmentarios sin amplificación de MYCN. Los tumores neuroblásticos que contienen muchas células diferenciadas, llamados ganglioneuroblastomas, pueden tener una diferenciación difusa que confiere un pronóstico muy favorable o que contienen nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto con la amplificación de MYCN determina el pronóstico.[73,74]
  • Estroma schwanniano.
  • Neuroblastoma quístico. Alrededor del 25% de los informes de neuroblastoma diagnosticados en el feto y el recién nacido son quísticos; los neuroblastomas quísticos tienen una estadificación más baja y una incidencia más alta de biología favorable.[54]
Las características histológicas consideradas como desfavorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:
  • Mitosis.
  • Cariorrexis.
En un estudio del COG de niños con neuroblastoma en estadio 1 y 2 sin amplificación deMYCN, y con características histológicas favorables, se notificó una SSC a 5 años de 90 a 94% y una SG de 99 a 100%, mientras aquellos con características histológicas desfavorables tuvieron una SSC de 80 a 86% y una SG de 89 a 93%.[75] Se encontraron resultados similares en un estudio europeo.[76-78]

Compromiso de los ganglios linfáticos regionales

Según el INSS, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos regionales del mismo lado del cuerpo que el tumor primario no afecta el pronóstico. Sin embargo, cuando el neuroblastoma metastásico en los ganglios linfáticos cruza la línea media y está en el lugar opuesto del cuerpo al tumor primario, el paciente se sobrestadifica (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma) y se le otorga pronóstico es más precario.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se ha relacionado con el resultado. Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la persistencia de células neuroblásticas en la médula ósea después de la administración de quimioterapia de inducción se relaciona con un pronóstico más precario, que se puede evaluar mediante técnicas sensibles a la enfermedad residual mínima.[79-81] El grado de reducción del volumen tumoral predice la respuesta en pacientes con riesgo alto, al igual que una disminución en la mitosis y un aumento de diferenciación histológica.[82,83] del mismo modo, la persistencia de un tumor ávido de mlBG después de terminar la terapia de inducción anticipa un pronóstico adverso.[84]

Características biológicas

Se ha estudiado una cantidad de variables biológicas en niños con este tumor.[85]
  • Subtipo biológico: estos tipos no se utilizan para determinar el tratamiento en este momento; sin embargo, el tipo 1 tiene un pronóstico muy favorable, mientras que los tipos 2 y 3 tienen pronósticos precarios. (Para mayor información sobre los subtipos 1, 2A y 2B, consultar la sección de este sumario sobre Subtipos biológicos).
  • Amplificación de MYCN: la amplificación de MYCN (definida como mayor de 10 copias por genoma diploide) se identifica en 16 a 25% de los tumores,[86] En los pacientes en estadio 2, 3, 4 y 4S, la amplificación del gen MYCN anticipa sobremanera un pronóstico más precario, tanto en el período hacia la evolución tumoral como en la SG en casi todos los análisis multivariados de regresión de factores pronósticos. La amplificación del gen MYCN se relaciona no solo con una eliminación del cromosoma 1p, pero también con una ganancia en el brazo largo del cromosoma 17 (17q), que predice de modo independiente un pronóstico adverso.[87] En el seno de la cohorte localizada delMYCN amplificado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[88]
    El grado de la expresión del gen MYCN en el tumor no tiene valor pronóstico.[89] No obstante, una dependencia en general alta de la expresión genética MYCN y una expresión baja de los genes de diferenciación tardía de la neurona simpática, ambos pronostican un desenlace precario para los neuroblastomas que, de otra forma, se considera que tienen un riesgo de recidiva bajo o intermedio.[90]
  • Cambios cromosómicos segmentarios: los cambios en el número de cromosomas segmentados pronostican la recidiva en los lactantes con neuroblastoma localizado no resecable o metastásico sin amplificación del gen MYCN. Entre todos los pacientes con neuroblastoma, un número más alto de puntos de interrupción del cromosoma se correlaciona con una edad avanzada al momento del diagnóstico, estadio avanzado de la enfermedad, mayor riesgo de recaída y desenlace más precario, ya sea que se tomara en cuenta o no la amplificación de MYCN.[19,21,26,67,91][Grado de comprobación: 3iiD]
  • Cambios en un cromosoma completo: los cambios en el número de copias de cromosomas completos no pronostican recidiva y se relacionan con hiperdiploidía.
  • Mutaciones de ALK: la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) es un tirosina-cinasa receptora de la superficie celular que se expresa en concentraciones importantes únicamente en el cerebro embrionario o neonatal. Se identificaron mutaciones de línea germinal en el gen ALK como la causa principal del neuroblastoma hereditario. También se descubrió que las mutaciones de activación del gen ALK adquiridas en forma somática actúan como mutaciones oncoiniciadoras en el neuroblastoma. Se observan mutaciones de ALK en 8% de los pacientes de neuroblastoma que se relacionan con una supervivencia significativamente más precaria cuando se trata de un neuroblastoma de riesgo intermedio y alto. En los pacientes mayores de 10 años se observa la frecuencia más alta (11%) de mutaciones en ALK. En los grupos de neuroblastoma de riesgo alto, bajo e intermedio, la frecuencia de las anomalías en ALKes de 14, 8 y 6%, respectivamente. Se están formulando inhibidores micromoleculares de la cinasa ALK, como el crizotinib, y se los está evaluando en pacientes con neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento.[22] (Para más información sobre los ensayos clínicos de crizotinib, consultar la sección de este sumario sobreOpciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en evaluación clínica).
Otros factores biológicos pronósticos que se han investigado de manera intensiva incluyen la longitud del telómero, la actividad de la telomerasa y el ácido ribonucleico de la telomerasa;[92,93] el AVM urinario, el AHV y su proporción;[94] MRP;[95] el perfil del receptor GABAergic;[96] la dopamina; la expresión de CD44; la expresión del gen TrkA; y el grado de concentración sérica de la enolasa específica de las neuronas; el grado de concentración de la LDH y el grado de concentración de la ferritina sérica.[85] En la actualidad, no se utilizan estos factores para la estratificación en los ensayos clínicos.

Regresión espontánea del neuroblastoma

El fenómeno de una regresión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma; en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.[97] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).
Por lo general, la regresión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:[98]
  • Número de cromosomas casi triploide.
  • Sin amplificación de MYCN.
  • Sin pérdida del cromosoma 1p.
Otras características relacionadas con una regresión espontánea incluyen la ausencia de expresión de la telomerasa,[99,100] la expresión de Ha-ras,[101] y la expresión del receptor de neurotrofina de TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.[102]
Hay estudios que indicaron que algunos lactantes que parecen tener un neuroblastoma suprarrenal pequeño, de grado bajo, asintomático, identificado mediante un examen de detección o de forma casual durante un examen prenatal o una ecografía, a menudo presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y se pueden someter a observación de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico de tejido.[103-105]
Pruebas (observación):
  1. Un estudio del COG, observó a 83 lactantes muy selectos, menores de 6 meses con masas suprarrenales en estadio 1 determinado mediante estudios de imágenes sin realización de biopsia. La intervención quirúrgica se reservó para aquellos con crecimiento o avance de la masa, o por concentraciones crecientes de metabolitos de catecolamina en la orina.[45]
    • Ochenta y uno por ciento no necesitaron una operación y todos estaban vivos a los 2 años de seguimiento (para mayor información, consultar la subsección de este sumario sobre Cirugía).
  2. En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o carencia de evolución tumoral se presentó en casi la mitad de 93 lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2, o 3 sin amplificación del MYCN.[46]
    • Todos fueron sometidos a observación luego de una biopsia, un resecado parcial o sin resecado.
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Changes to this Summary (12/01/2015)

The PDQ cancer information summaries are reviewed regularly and updated as new information becomes available. This section describes the latest changes made to this summary as of the date above.
General Information About Neuroblastoma
Added text to state that although most neuroblastoma tumors are initially sensitive to chemotherapy, many relapse in local and/or metastatic sites. Modern genetic analysis, including deep whole-genome sequencing of primary and relapsed neuroblastomas from the same patients, revealed many new mutations and complex clonal evolution of pre-existing minor subclones. The most common new mutations found were in the RAS-MAPK pathway (cited Eleveld et al. and Schramm et al. as references 29 and 30, respectively).
Cellular Classification of Neuroblastic Tumors
Added Teshiba et al. as reference 6.
Stage Information for Neuroblastoma
Revised text to state that the International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) has predictive value for patients with lower-stage disease, with a 5-year event-free survival (EFS) of 90% and overall survival (OS) of 98% for stage L1 patients, compared with an EFS of 79% and OS of 89% for stage L2 patients. Also added text to state that among INRG stage L2 children, International Neuroblastoma Staging System (INSS) stage 2 patients do significantly better than do INSS stage 3 patients in 5-year OS (cited Monclair et al. as reference 24).
Treatment Option Overview for Neuroblastoma
Added text to state that a meta-analysis of stage 3 versus stage 4 neuroblastoma patients, at all ages combined, found an advantage for gross-total resection over subtotal resection in stage 3 neuroblastoma only, not stage 4 (cited Mullassery et al. as reference 21). Also added text to state that a small study suggested that after neoadjuvant chemotherapy, completeness of resection was affected by the number of image-defined risk factors remaining (cited Irtan et al. as reference 22).
Treatment of High-Risk Neuroblastoma
Revised text about the randomized study that was performed to compare high-dose therapy with purged autologous bone marrow transplant (ABMT) to clarify the randomization and to update the survival statistics.
Added text to state that an updated Cochrane review evaluated three randomized clinical trials comparing ABMT with standard chemotherapy. EFS was significantly better for ABMT, but there was no statistically significant difference in OS (cited Yalçin et al. as reference 20).
Added text to state that the ch14.18 antibody has been approved by the U.S. Food and Drug Administration.
Recurrent Neuroblastoma
Added text to state that modern comprehensive molecular analysis comparing primary and relapsed neuroblastoma from the same patients revealed extensive clonal enrichment and several new mutations, with many tumors showing new or clonal-enriched mutations in the RAS-MAPK pathway. This was true for patients with both high-risk and low-risk tumors at diagnosis (cited Eleveld et al. and Schramm et al. as references 3 and 4, respectively).
This summary is written and maintained by the PDQ Pediatric Treatment Editorial Board, which is editorially independent of NCI. The summary reflects an independent review of the literature and does not represent a policy statement of NCI or NIH. More information about summary policies and the role of the PDQ Editorial Boards in maintaining the PDQ summaries can be found on the About This PDQ Summary and PDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Database pages.
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