Enfermedad celíaca y riesgo de enfermedades autoinmunes

Estudio poblacional al nacer sobre enfermedad celíaca y riesgo de presentar enfermedades autoinmunes

Autor: Cristina Canova, Gisella Pitter, Jonas F. Ludvigsson, Pierantonio Romor Jpeds.2016.02.058

INDICE: 1. Página 1 | 2. Referencia bibliográficas

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Introducción
La enfermedad celíaca (EC) es un trastorno inmuno mediado dependiente del gluten que se produce en aproximadamente el 1% de la población general. Originalmente considerado un síndrome de mala absorción inusual de la infancia, la EC ahora es reconocida como un trastorno sistémico que afecta a muchos sistemas de órganos. La patogenia de la EC implica la autoinmunidad contra la transglutaminasa tisular en individuos genéticamente susceptibles que llevan los haplotipos HLA DQ2 o DQ8, antecedentes genéticos compartidos por enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la enfermedad tiroidea autoinmune (ETAI).
Las guías Europeas y de América del Norte recomiendan la pesquisa serológica de EC en pacientes con enfermedades autoinmunes tales como DM1 y ETAI debido a la alta prevalencia de EC en estas condiciones. Se reportó una mayor prevalencia de DM1 y ETAI en pacientes con EC, pero los datos son escasos y limitados a los estudios transversales en adultos.
Los únicos 2 estudios de cohorte de base poblacional con vinculación de los datos administrativos realizados en Suecia, mostraron que las personas con EC presentaron un aumento del riesgo de DM1 (hazard ratio [HR] 2,4, IC 95% 1,9-3,0), y de hipotiroidismo autoinmune (HA-) (HR 4,4, IC 95% 3,4 a 5,6) y de hipertiroidismo (HA+) (HR 2,9, IC 95% 2,0-4,2).
En ambos estudios se identificaron las enfermedades autoinmunes solamente por los registro de alta del hospital. Por lo tanto, ningún estudio ha investigado de forma prospectiva el riesgo futuro de DM1 y de enfermedad tiroidea fuera de Suecia ni ha evaluado la co-ocurrencia de más de una enfermedad autoinmune en pacientes con EC, ni utiliza las definiciones de fuentes múltiples para identificar los casos.
Este estudio tiene como objetivo el seguimiento de una gran cohorte de nacimiento de base poblacional de niños y adultos jóvenes con EC y su correspondiente emparejamiento con personas de referencia utilizando los datos del sistema epidemiológico vinculado e integrado de la región de Friuli-Venezia Giulia (FVG) (Italia) con el fin de estimar los riesgos de desarrollar DM1, HA-, e HA+.

► METODOS
El estudio se llevó a cabo en la región de FVG (situada en el Noreste de Italia), que tiene una población de aproximadamente 1,2 millones y aproximadamente 10000 nacimientos al año. La población de estudio consistió en 213635 sujetos (excluyendo abortos, mortinatos y muertes neonatales dentro de los 30 días posteriores al nacimiento) nacidos y residentes en la región en el período 1989-2011. Los sujetos se identificaron utilizando el Registro Médico de Nacimiento regional que incluye todos los partos hospitalarios y en el hogar y contiene los datos sociodemográficos de los padres, los detalles del embarazo, el parto y el alumbramiento, así como datos sobre el niño recién nacido.
Italia tiene un Servicio Nacional de Salud (SNS) basado en impuestos, que se organiza a nivel regional y proporciona cobertura universal a todos los ciudadanos italianos y de la Unión Europea residentes en el país, independientemente de sus ingresos. FVG está cubierto por un sistema de salud regional integrado desarrollado en los años 80 con el objetivo de recolectar y poner en común de forma automática los datos de salud financiados por el SNS usando un único código de identificación regional que se ha descrito en detalle previamente.
En este estudio, los autores utilizaron los siguientes datos de salud (hasta el 31 de diciembre de 2012): registros de mortalidad; informes de patología de todos los departamentos de patología de la Región, codificado en la Nomenclatura Sistematizada de Medicina; los registros de altas hospitalarias recolectados durante las internaciones de los pacientes que ocurrieron dentro o fuera de la Región con hasta 6 de los códigos de diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC); exención del copago sanitario codificado en un sistema de codificación nacional; registros de prescripción de medicamentos codificados en el Sistema de Clasificación de la Química Anatómica Terapéutica (QAT) (disponible a partir de 1995).
Este estudio retrospectivo fue aprobado por el Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Padua (Italia) que financió el proyecto. No se requirió consentimiento informado ni aprobación por Comité de Ética ya que este registro de estudios de emparejamiento se basó en bases de datos informatizadas de los registros médicos, y todos los datos fueron desprovistos de identificación antes del análisis.
Los autores definieron EC por tener al menos 1 de los siguientes: un informe de anatomía patológica de atrofia de las vellosidades (códigos de la Nomenclatura Sistematizada de Medicina D6218, D6318, M58, M58005, M58006, y M58007); un registro de alta del hospital con un código CIE-9-MC 579.0 en cualquier diagnóstico; una exención del copago sanitario con el código I0060 de acuerdo al sistema de codificación nacional italiano.
En Italia, todos los pacientes con EC pueden obtener pruebas clínicas y alimentos libres de gluten de forma gratuita del SNS, siempre que tengan un diagnóstico de EC verificado por biopsia. El inicio de la EC se define como la fecha más temprana identificable en las 3 fuentes de información (anatomía patológica, ingreso hospitalario, y exención del copago).
► Seguimiento de Enfermedades Autoinmunes
Los autores identificaron a los individuos con DM1 como aquellos que tienen al menos un registro de alta hospitalaria con un código para diabetes mellitus (CIE-9-MC 250) en cualquier diagnóstico o 1 prescripción de insulina (QAT A10A). A pesar de que este algoritmo no puede distinguir entre DM1 y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la DM1 representa aproximadamente el 92% de todos los casos de diabetes entre los individuos italianos <18 a="" clasificaci="" como="" con="" considerada="" de="" dm1="" dm2="" err="" es="" insignificante.="" la="" lo="" los="" n="" nea="" os="" p="" por="" sujetos="" tanto="">El HA+ se define por tener al menos 1 diagnóstico en internación hospitalaria de tirotoxicosis con o sin bocio (CIE-9-MC 242) o 1 prescripción de preparados antitiroideos (QAT H03BB). La única preparación antitiroidea que se prescribe en los datos de los autores fue tiamazol (QAT H03BB02). El AH- fue definido por tener al menos 1 diagnóstico de internación hospitalario de tiroiditis (CIE-9-MC 245) o 1 prescripción de hormonas tiroideas (QAT H03AA). La única hormona tiroidea prescrita fue levotiroxina (QAT H03AA01). Los mismos códigos de alta hospitalaria y de prescripción de drogas fueron utilizados previamente en un estudio de validación.
Se consideró el inicio de cada una de las 3 enfermedades según la primer fecha identificable en las 2 fuentes (registros hospitalarios, datos de prescripción de medicamentos). También se evaluó la co-ocurrencia de DM1, HA+, y HA-.
► Análisis de datos
Los autores utilizaron un diseño de cohortes emparejado en el análisis primario y un diseño de casos y controles en un análisis secundario. Para cada caso con diagnóstico de EC, se seleccionaron 5 individuos de referencia (de aquí en adelante, referencias) de los sujetos en el Registro Médico de Nacimientos (nacido vivo, después de la fusión con los registros de mortalidad) en la fecha del diagnóstico de EC (fecha índice), emparejados por sexo y año de nacimiento.+
Se llevó a cabo el pareo para controlar los factores de confusión y mejorar la eficacia estadística. El seguimiento se inició 15 días después de la fecha índice (con el fin de excluir diagnósticos simultáneos) y terminó en lo que ocurriera antes: final del estudio (31 de diciembre de 2012), muerte, migración fuera de la zona, o el primer diagnóstico de cualquiera de los 3 trastornos autoinmunes por separado para cada resultado del análisis.

Los análisis se limitan a los sujetos con fecha índice ≥1995 (porque los datos de prescripción de medicamentos están disponibles a partir de ese año). En el análisis principal, en forma separada de cada análisis de resultado, se excluyeron los sujetos con diagnósticos autoinmunes antes del ingreso al estudio (fecha índice).
Se utilizaron modelos de regresión de Cox para calcular los HRs y los ICs 95% para cada uno de los resultados en pacientes con EC en comparación con las referencias dentro del mismo estrato (es decir, un individuo con EC solamente se comparó con sus individuos de referencia emparejados por edad). La estimación del riesgo de cada resultado se calculó en primer lugar para cada estrato y luego se resumió un HR general. La asunción de riesgos proporcionales se investigó mediante el estudio de las gráficas sobre el registro de la función de los riesgos acumulativos y los residuales Shoenfeld, y se verificó por una prueba global de Rho.
En los análisis de sensibilidad, los autores excluyeron el primer año de seguimiento para separar mejor la EC y la ocurrencia de otros resultados asociados, y también ajustaron por educación materna. Para aumentar la especificidad de la definición de DM1, los autores incluyeron sólo los casos diagnosticados antes de los 18 años.
Todos los análisis se estratificaron por sexo y edad al momento del diagnóstico de la EC (punto de corte basado en la edad media al diagnóstico: ≤5, ≥6 años). Los autores estudiaron si el sexo y la edad al momento del diagnóstico modificaban el riesgo de trastornos autoinmunes mediante la adición del término de interacción apropiado en el modelo.
En un análisis secundario, con el fin de examinar la relación temporal entre la EC y la DM1/ETAI, se utilizó regresión logística condicional para calcular los ORs de tener un diagnóstico de HA- o DM1 antes del ingreso al estudio. Por lo tanto, este análisis involucra casos incidentales de esas enfermedades antes del diagnóstico de EC. Se llevaron a cabo los análisis estadísticos con el software SAS v 9.2 (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte).

► Resultados

El riesgo de hipotiroidismo fue mayor en varones que en mujeres

Se incluyeron en el estudio un total de 1215 personas con EC y 6075 referencias coincidentes. La mediana de edad al momento del diagnóstico de EC (edad a la fecha índice para las referencias) fue de 6 años (rango: 0-23 años). La mayoría de los participantes en el estudio fueron mujeres (65,6%). La biopsia de confirmación estaba disponible en 875 individuos (72%) con EC; 179 (15%) fueron identificados por las altas hospitalarias y los registros de copago, 78 (6%) solamente por los registros de alta hospitalaria, y 83 (7%), sólo por los registros de copago.
Los autores detectaron 71 casos con DM1, de los cuales el 24% fueron identificados solamente por la prescripción de medicamentos, el 10% solamente por el diagnóstico hospitalario, y el 66% por la prescripción de medicamentos y el diagnóstico hospitalario. Los autores detectaron 113 casos con HA-, de los cuales 72% fueron identificados solamente por la prescripción de medicamentos, el 10% sólo por el diagnóstico hospitalario, y el 18% por la prescripción de medicamentos y el diagnóstico hospitalario. El bajo número de sujetos que se identificaron con HA+ (n=6) no permitió más investigaciones.
La prevalencia de DM1 y HA- fue considerablemente más alta en EC (DM1 n=44, 3,6%; HA- n=58, 4,8%) en comparación con las referencias (DM1 n=27, 0,5%; AH- n=55, 0,9%). La mediana de edad al primer diagnóstico de DM1 registrado fue de 5 años (rango: 1-18 años) en sujetos con EC y 6 años (rango: 1-20 años) en las referencias. La mediana de edad del primer diagnóstico registrado de HA- fue de 11 años (rango: 0-22 años) en sujetos con EC y de 15 años (rango: 0-23 años) en las referencias.
Noventa y cinco casos con EC (8%) tenían al menos 1 de los 3 trastornos autoinmunes en comparación con 81 (1,4%) de las referencias. Sin embargo, sólo 8 casos (0,7%) con EC experimentaron más de 1 enfermedad autoinmune en comparación con 6 referencias (0,2%).
Considerando sólo las enfermedades autoinmunes que ocurrieron después del diagnóstico de EC, sólo 2 casos (0,2%) con EC experimentaron más de 1 enfermedad autoinmune en comparación con 2 de las referencias (0,1%). Debido al bajo número de sujetos afectados, los autores no pudieron evaluar formalmente el riesgo de AH+ y de múltiples enfermedades autoinmunes.
Los individuos con EC tenían un mayor riesgo de HA- tardío (HR 4,64 [IC 95%: 2,88-7,46]) y de DM1 (HR 2,50 [IC 95% 0,94-6,66]), aunque este último HR no llegó a tener significación estadística. Estos análisis se basan en 1190 casos con EC, 6055 referencias y 1177 casos con EC, 6060 referencias sin ningún diagnóstico de HA- y DM1 al comienzo del seguimiento (15 días después de la fecha índice), respectivamente.
Los análisis de sensibilidad (datos no mostrados) demostraron que los HRs fueron similares cuando se excluyó el primer año de seguimiento (HR_HA- 4,58; IC 95%: 2,74-7,66; HR_DM1 3,00; IC 95% 1,09-8,25). El ajuste por la educación materna no modificó el riesgo estimado para HA- (HR 4,80; IC 95% 2,95-7,80) y sólo redujo ligeramente el de DM1 (HR 2,22; IC 95% 0,76-6,45). Los individuos con EC estuvieron también en riesgo de DM1 diagnosticada antes de los 18 años (HR 2,27; IC 95%: 1,00-7,37).
Se realizaron estimaciones de riesgo estratificadas por sexo y por edad en el momento del diagnóstico de EC (fecha índice para las referencias) basado en la mediana de corte de 6 años. El riesgo de HA- fue significativamente mayor en los varones (HR 20,00; IC 95% 5,64-70,87) que en las mujeres (HR 3,21; IC 95% 1,85-5,57) (interacción p <0 con="" difirieron="" dm1="" ec.="" entre="" hrs="" las="" los="" mientras="" mujeres="" no="" p="" para="" que="" varones="" y="">El riesgo de HA- fue similar entre las personas con EC diagnosticada antes o después. Solamente los sujetos con EC diagnosticada a partir de los 6 años tenían un mayor riesgo de DM1 (HR 5,00; IC 95% 1,01-24,78), pero el pequeño número de pacientes con DM1 no permitió ninguna prueba formal de tales diferencia (interacción P =0,30).
El análisis de casos y controles anidados se basó en 1215 individuos con EC y 6075 controles emparejados por sexo y año de nacimiento (por lo que no se excluyen sujetos con un diagnóstico subsecuente de HA- y DM1, pero se los trató como no afectados de la enfermedad). Los individuos con EC presentaban un mayor riesgo de HA- antes del diagnóstico de EC (OR 6,55; IC 95%: 3.61- 11,89). De 1215 individuos con EC, 25 (2,06%) tuvieron un diagnóstico precoz de HA- en comparación con 20/6075 controles (0,33%). Este riesgo fue aún mayor para la DM1 detectada en el 3,13% de los casos y en el 0,25% de los controles (OR 12,66; IC 95% 6,96-23,01).

► Discusión
En este estudio longitudinal de base poblacional con vinculación de registros llevado a cabo en el noreste de Italia, los autores encontraron una mayor prevalencia de DM1 y HA - entre 1215 niños y adultos jóvenes con EC en comparación con referencias emparejadas por sexo y año de nacimiento. Los individuos con EC tenían un mayor riesgo de desarrollo posterior de HA- y un aumento riesgo límite de desarrollar posteriormente DM1 en comparación con sus referencias.
Por el contrario, el HA+ parecía estar uniformemente distribuido entre los grupos de EC y de referencia, pero el escaso número de casos identificados (n=6 en el conjunto de la población) imposibilitó cualquier análisis estadístico. Es de destacar que existía una relación bidireccional entre la EC y la DM1 y el HA- porque los pacientes con esas condiciones también tenían un mayor riesgo de EC en el futuro.
La asociación entre DM1 y EC es ampliamente reconocida, pero la mayoría de los estudios epidemiológicos evaluaron la prevalencia o incidencia de EC en individuos con DM1 y no al revés. Las guías actuales recomiendan la detección de EC en los pacientes con DM1, y la amplia adopción de dichas recomendaciones en la práctica clínica puede explicar en parte la razón por la cual, en la mayoría de los casos, el diagnóstico de DM1 precede al diagnóstico de EC.
Esto fue confirmado en los datos de los autores, donde la DM1 previa se asoció con un aumento del riesgo de EC (OR 12,66; IC 95% 6,96-23,01). Sin embargo, los autores también fueron capaces de demostrar que los pacientes jóvenes con EC libres de DM1 en el momento del diagnóstico tenían un mayor riesgo de DM1 posteriormente en comparación con sus referencias (HR 2,50, IC 95% 0,94-6,66).

El riesgo fue estadísticamente significativo después del primer año de seguimiento (HR 3,00, IC 95% 1,9-8,25), lo que indica que el sesgo de vigilancia es una explicación poco probable. Desafortunadamente, el bajo número de casos de DM1 que se producen después del diagnóstico de EC (n=6 en sujetos con EC) afectó el poder estadístico del análisis de los autores. Los resultados de los autores son consistentes con el único estudio comparable, realizado en Suecia, que estimó el riesgo de DM1 en EC en comparación con sujetos sin EC con menos de 20 años, mostrando un HR de 2,4 (IC 95% 1,9-3,0).
Otro estudio informó una mayor incidencia de DM1 en sujetos con EC que en sujetos sin EC, pero no se realizó una evaluación formal del riesgo relativo. La EC a menudo tiene manifestaciones sutiles o no tiene manifestaciones, por lo que es posible que la EC preceda a la DM1 en muchos casos, pero que sólo se descubre a través de la pesquisa después del diagnóstico de DM1.
La asociación entre EC y ETAI ha sido repetidamente descrita tanto en adultos como en poblaciones pediátricas, principalmente en investigaciones de corte transversal. Actualmente, en las guías pediátricas Europeas se recomienda la detección de EC en pacientes con ETAI. Varios estudios demostraron una mayor prevalencia de autoinmunidad de la tiroides en niños y adolescentes con EC en comparación con individuos no afectados, con una excepción. Pocos estudios informaron un aumento en la incidencia de HA- o HA+ en la EC pediátrica.
Desafortunadamente, el número de casos de HA+ identificado en la población de niños / adolescentes de los autores fue demasiado pequeño para evaluar cualquier forma de asociación con EC. Por el contrario, los datos de los autores confirman la asociación entre EC y HA-, con un mayor riesgo de HA- detectado antes y después de la aparición de la EC. El HA- previo fue un firme factor de riesgo para EC (OR 6,55, IC 95% 3,61-11,89), quizás también como resultado de la pesquisa de EC en los pacientes con HA-.

Es de destacar que se implementó con éxito en FVG un enfoque de detección de casos basado en la pesquisa de los grupos de alto riesgo para EC en 2001 con efectos generalizados sobre la práctica clínica local. Al mismo tiempo, el riesgo de desarrollar HA- posterior fue significativamente mayor en las personas con EC en comparación con sus referencias (HR 4,64, IC 95% 2,88-7,46), y se mantuvo sin cambios después de la exclusión del primer año de seguimiento y del ajuste por la educación materna, lo que indica que el diagnóstico de HA- en pacientes con EC no se limita a la época alrededor del diagnóstico de EC o confundido por la situación socioeconómica. Estas cifras son similares a las proporcionadas por un estudio de vinculación de registros sueco que muestra que los sujetos con EC estaban en riesgo de un alta hospitalaria posterior por hipotiroidismo (HR 4,4; IC 95% 3,4-5,6) en comparación con las referencias.

Otro estudio de cohorte aportó tasas de incidencia para hipotiroidismo e HA+ en muestras de EC y de control, que afirman que no se encontró una diferencia significativa, pero sin mostrar ningún riesgo relativo formal estimado. Algunos autores plantearon la hipótesis de que una dieta libre de gluten puede proteger a los niños con EC de la ocurrencia de ETAI. Desafortunadamente, los autores no pudieron abordar directamente este tema porque no tenían información sobre el cumplimiento de la dieta en las personas con EC.
El mecanismo más plausible para explicar la asociación entre EC y DM1/ETAI es un historial genético común. Casi todos los pacientes con EC llevan el HLA DQ2 o DQ8, que están sobre representados tanto en la DM1 como en la ETAI. Por otra parte, se asoció con EC, DM1 y ETAI un polimorfismo genético del antígeno 4 asociado a los linfocitos T (CTLA-4), una molécula de superficie de las células T involucrada en el control de la proliferación de células T.
Se encontró en algunos estudios que la edad de diagnóstico de la EC modifica la ocurrencia de trastornos autoinmunes, pero los resultados han sido inconsistentes, con algunos informes que muestran que el riesgo aumentó con la edad y otros lo opuesto.
Los autores estratificaron sus modelos en función de si la EC había sido diagnosticada antes o después de la mediana de edad de 6 años. Se vieron HRs similares de HA- posterior en el estrato 2, y en la DM1 posterior, el riesgo tendió a ser mayor en EC diagnosticada en los niños ≥6 años, pero el bajo número de observaciones no les permite a los autores extraer ninguna conclusión sobre el efecto de la edad al momento del diagnóstico de EC y el riesgo de DM1.
La estratificación por sexo no afectó el riesgo de DM1 en este estudio. En contraste, para HA- el riesgo era sorprendentemente superior en varones (HR 20,00, IC 95% 5,64-70,87) que en mujeres (HR 3,21, IC 95% 1,85-5,57). Se encontraron resultados análogos en el estudio sueco citado anteriormente. Teniendo en cuenta que en la población general, el HA- afecta principalmente a mujeres, los autores tienen la hipótesis de que en pacientes con EC, hay un cierto factor de riesgo, que es capaz de reducir este gradiente por sexo, con el resultado de que el riesgo relativo de HA- aumenta en mayor medida entre los varones. Sin embargo, los autores no pueden descartar que la detección de la enfermedad de la tiroides en algunos pacientes con EC pueda conducir a más estimaciones de riesgo en varones que en mujeres con EC.
El nivel socioeconómico se asoció tanto con EC como con el riesgo de hospitalización. Por esta razón, los autores también ajustaron sus análisis por el nivel de educación materno, un proxy del estatus socioeconómico, pero los resultados fueron muy similares a los análisis crudos, lo que indica que el nivel de educación materno no era un factor de confusión significativo.
Uno de los principales puntos fuertes del estudio de los autores es que no estaba basado en una experiencia de un solo centro, sino que incluyó todos los casos de EC diagnosticados en una población definida, por lo tanto, se reduce el riesgo de sesgo de selección. Los autores creen que capturaron a todos los recién nacidos residentes en la región durante el período de estudio e incluyeron todos los eventos de salud relacionados con la enfermedad en estudio.
Los ciudadanos italianos pueden recurrir a la consulta privada para las visitas a especialistas o pruebas de diagnóstico. Sin embargo, cuando se diagnostica un trastorno crónico y se prescribe un tratamiento a largo plazo, van a volver al SNS para obtener las drogas o atención de forma gratuita o con un copago. Por otra parte, el SNS ofrece ventajas adicionales a las personas con ciertos trastornos, como EC y DM1, proporcionando un suministro gratuito de alimentos sin gluten y productos sanitarios (por ejemplo, agujas, tiras reactivas).

Para acceder a estos beneficios, el diagnóstico debe haber sido formulado por un especialista certificado del SNS. Por lo tanto, es muy poco probable que un sujeto con un trastorno crónico que requiere tratamiento no utilice la cobertura del SNS. Además, el diseño emparejado les permitió controlar posibles efectos de confusión causados por una distribución desequilibrada del sexo, edad y año de nacimiento entre los sujetos con EC y los sujetos sin EC.
Como ya se ha mencionado, hasta el momento sólo 2 estudios llevados a cabo en Suecia, evaluaron el riesgo de desarrollar DM1 y ETAI en pacientes con EC en comparación con referencias. Por lo tanto los datos de los autores satisfacen una importante brecha en el conocimiento. Otra fortaleza en relación con lo publicado en la literatura es que los autores presentan a la vez el riesgo de diferentes trastornos, proporcionando una imagen más completa de las comorbilidades autoinmunes en la EC.
Los autores tuvieron como objetivo incluir a todos los niños y jóvenes con EC diagnosticada durante el período de estudio (1989-2012). Sin embargo, un cambio relevante en las normas de diagnóstico de EC pediátrica ocurrió durante el último año del período de observación con la publicación actualizada de las guías de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. Por lo tanto, los autores no pueden excluir que durante 2012 algunos niños fueron diagnosticados con EC sin una biopsia duodenal. Sin embargo, estos casos se habrían pasado por alto en el algoritmo de los autores si no ingresaron en el hospital y si no recibieron ninguna exención del copago sanitario. Otra limitación del estudio es la incapacidad para validar las enfermedades que examinaron.

Aunque la definición de EC de los autores se puede considerar bastante precisa, las otras definiciones pueden ser más problemáticas. La definición de diabetes no lo permitió a los autores discriminar entre DM1 y DM2, sin embargo, en Italia la DM1 representa aproximadamente el 92% de todos los casos de diabetes entre individuos < 18 años.
Un análisis de sensibilidad restringido a los sujetos menores de 18 años dio resultados similares a los del análisis principal. Una ventaja del estudio de los autores en comparación con el realizado por Ludvigsson y colaboradores es que no se basó únicamente en las altas hospitalarias para detectar DM1 y ETAI, sino que también incluyó recetas de medicamentos. Con esta inclusión, los autores están bastante seguros de que se incluyeron todos los casos de DM1.

La prevalencia de EC (1215/213635 = 0,6%) y de DM1 (0,6% entre las referencias) que emerge de este estudio es compatible con la informada previamente, aunque los autores aplicaron diferentes metodologías de determinación de la enfermedad. Según los autores, no se dispone de información acerca de la prevalencia de ETAI en la población pediátrica para ser comparada con los resultados de los autores.
La falta de datos sobre las visitas de medicina general y visitas a especialistas en pacientes externos puede haber llevado a pasar por alto algunos casos de hipotiroidismo subclínico o HA+ que no requirieron ingreso hospitalario o tratamiento de drogas. Sin embargo, no hay ninguna razón para pensar que este tipo de errores de clasificación difería por estado de EC.

El bajo número de casos de HA+ identificados puede, en parte, depender de esta definición, pero es probable que refleje la rareza de esta condición en la infancia. Otro problema potencial es la falta de especificidad de las definiciones de HA- y HA+ de los autores, que pueden haber incluido algunos casos con hipotiroidismo o HA+ de origen no autoinmune. Una limitación adicional es que no fueron capaces de estimar el riesgo de desarrollar múltiples enfermedades autoinmunes debido al bajo número de casos.

Por último, aunque la persistencia de riesgo de HA- y DM1 más allá del primer año de seguimiento, como se ha demostrado en el análisis de sensibilidad, da cierta seguridad sobre el sesgo de vigilancia, los niños con EC están, posiblemente, bajo constante vigilancia incluso más allá del primer año según lo recomendado por las guías establecidas, mientras que los niños de referencia fueron identificados probablemente por otro proceso de enfermedad. Esta es una desventaja intrínseca de un estudio basado en la población que depende de datos retrospectivos de la práctica clínica habitual en vez de un estudio de cohortes ad-hoc que inscribe a pacientes (ambos casos y referencias) seguidos regularmente con el mismo protocolo de diagnóstico.
En resumen, los datos de los autores muestran que los niños y los jóvenes con EC se encuentran en alto riesgo de desarrollar HA- y hasta cierto punto DM1. Esto sugiere la necesidad de supervisión clínica y, posiblemente, serológica y hormonal de los niños con EC con el fin de detectar oportunamente la aparición de tales comorbilidades.

►Comentario
El presente estudio estima el riesgo relativo de desarrollar DM1 y ETAI en niños con EC. Los autores determinaron que las personas con EC tenían un riesgo aumentado de presentar hipotiroidismo, y DM1, aunque esta última no fue estadísticamente significativa.
El riesgo de hipotiroidismo fue mayor en varones que en mujeres. No se constataron diferencias de riesgo entre varones y mujeres para diabetes o por edad al diagnóstico de la EC. No se obtuvieron conclusiones sobre el hipertiroidismo debido al bajo número de casos registrados. Estos resultados sugieren la necesidad de vigilancia de los niños con EC para detectar precozmente dichas comorbilidades.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

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