Identifican un microARN fundamental en los procesos alucinatorios auditivos de los pacientes con esquizofrenia

Las personas con el síndrome de deleción corren el riesgo de tener problemas de conducta cuando son niños y entre el 23 y el 43 por ciento desarrolla esquizofrenia

E.P. | 12 - Diciembre - 2016 15:00 h.

Científicos del Hospital de Investigación St. Jude Children's, en Memphis, Tennessee, Estados Unidos, han identificado un microARN que puede ser esencial para restaurar la función normal en un circuito cerebral asociado con las "voces" y otras alucinaciones características de la esquizofrenia. El microARN, que se detalla en un artículo publicado en 'Nature Medicine', proporciona un posible enfoque para el desarrollo de fármacos antipsicóticos.

El trabajo se realizó en un modelo experimental de un trastorno humano que es una de las causas genéticas de la esquizofrenia. Basándose en la investigación anterior de St. Jude, los resultados ofrecen nuevos detalles importantes sobre el mecanismo molecular que interrumpe el flujo de información a lo largo de un circuito neural que conecta dos regiones cerebrales involucradas en el procesamiento de la información auditiva. También aportan pistas sobre por qué los síntomas psicóticos de la esquizofrenia a menudo se retrasan hasta la adolescencia tardía o edad adulta temprana.

"En 2014, identificamos el circuito específico en el cerebro al que se dirigen los fármacos antipsicóticos. Sin embargo, los antipsicóticos existentes también provocan efectos secundarios devastadores", señala el autor Stanislav Zakharenko, miembro del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude. "En este estudio, identificamos que el microARN es un jugador clave en la interrupción de ese circuito y demostramos que era necesaria la diminución del microARN y resultaba suficiente para inhibir el funcionamiento normal del circuito en los modelos de ratón", explica.

"También encontramos pruebas que sugieren que el microARN, llamado miR-338-3p, podría ser el objetivo para desarrollar una nueva clase de fármacos antipsicóticos con menos efectos secundarios", añade. Hay más de 2.000 microARNs cuya función es silenciar la expresión de genes particulares y regular el suministro de las proteínas correspondientes. En un modelo de ratón del síndrome de deleción 22q11, los investigadores identificaron miR-338-3p como el microARN que regula la producción de la proteína D2 del receptor de dopamina (Drd2), la diana principal de los antipsicóticos.

Las personas con el síndrome de deleción corren el riesgo de tener problemas de conducta cuando son niños y entre el 23 y el 43 por ciento desarrolla esquizofrenia, un trastorno crónico severo que afecta al pensamiento, a la memoria y al comportamiento. Los científicos de St. Jude están estudiando la esquizofrenia y otros trastornos cerebrales para entender mejor cómo se desarrollan los cerebros normales, lo que proporciona información sobre el origen de enfermedades como el cáncer.

Restaurar los niveles normales del microARN

Estos expertos informan que Drd2 aumentó en el tálamo auditivo del cerebro cuando los niveles del microARN disminuyeron. La investigación anterior del laboratorio de Zakharenko relacionó niveles elevados de Drd2 en el tálamo auditivo con interrupciones en el circuito cerebral en ratones mutantes y reveló que la proteína estaba elevada en la misma región cerebral de pacientes con esquizofrenia, pero no en adultos sanos.

Las personas con el síndrome de deleción carecen de parte del cromosoma 22, lo que les deja con una en lugar de las dos copias normales de más de 25 genes. Entre los genes que faltaban está Dgcr8, que facilita la producción de microARNs. Trabajando en modelos experimentales, los investigadores han vinculado el síndrome de deleción 22q11 y la supresión de un solo gen Dgcr8 con la disminución relacionada con la edad en miR-338-3p en el tálamo auditivo. El descenso se vinculó con aumento en Drd2 y reducción de la señalización en el circuito que vincula el tálamo y la corteza auditiva, una región del cerebro implicada en la alucinación auditiva.

Los niveles de miR-338-3p fueron menores en el tálamo de individuos con esquizofrenia en comparación con individuos de la misma edad y el mismo sexo sin el diagnóstico. La disminución de miR-338-3p no alteró otros circuitos cerebrales en los ratones mutantes y los hallazgos ofrecen una posible explicación: los niveles de miR-338-3p eran más altos en el tálamo que en otras regiones del cerebro y miR-338-3p fue uno de los microARN más abundantes presentes en el tálamo.

La reposición de los niveles del microARN en el tálamo auditivo de ratones con mutaciones redujo la proteína Drd2 y restauró el funcionamiento normal del circuito, lo que sugiere que el microARN podría ser la base para una nueva clase de fármacos antipsicóticos que actúen de una manera más específica con menos efectos secundarios. Los fármacos antipsicóticos, que se dirigen a Drd2, también restauraron la función del circuito.

Los hallazgos proporcionan una visión de la demora relacionada con la edad en el inicio de los síntomas de la esquizofrenia. Los investigadores del Hospital de Investigación St. Jude observaron que los niveles de microARN cayeron con la edad en todos los modelos experimentales, pero que los animales con mutaciones comenzaron con niveles más bajos de miR-338-3p.

"Puede ser necesario un nivel mínimo del microARN para evitar la producción excesiva de Drd2 que interrumpa el circuito --argumenta Zakharenko--. Aunque los niveles de miR-338-3p disminuyen a medida que los individuos normales envejecen, los niveles pueden permanecer por encima del umbral necesario para prevenir la sobreexpresión de la proteína, mientras que el síndrome de deleción puede dejar a los modelos experimentales en riesgo de caer por debajo de ese umbral".