La microbiota intestinal puede hacer que la quimioterapia sea tóxica para los pacientes

Desde hace tiempo se sabía que la composición genética de las personas puede afectar la forma en que responden a un medicamento

El Médico Interactivo | 15 - noviembre - 2017 10:22 am

Investigadores del Colegio de Medicina Albert Einstein, en Estados Unidos, informan que la composición de las bacterias intestinales de las personas, lo que se conoce como microbiota, puede explicar por qué algunos de ellos sufren reacciones potencialmente mortales después de tomar un medicamento clave para tratar el cáncer colorrectal metastásico.

Los hallazgos, que se describen en la edición digital de ‘npj Biofilms and Microbiomes’, una revista de investigación de ‘Nature’, podrían ayudar a predecir qué pacientes sufrirán efectos secundarios y prevenir complicaciones en pacientes susceptibles.

“Hace tiempo que sabemos que la composición genética de las personas puede afectar la forma en que responden a un medicamento”, dice la líder del estudio, Libusha Kelly, profesora asistente de Sistemas y Biología Computacional y de Microbiología e Inmunología en Einstein. “Ahora, se está volviendo claro que las variaciones en el microbioma intestinal, la población de bacterias y otros microbios que viven en el tracto digestivo, también pueden influir en los efectos del tratamiento”, añade.

El irinotecán es uno de los tres medicamentos de quimioterapia de primera línea utilizados para tratar el cáncer colorrectal que se ha diseminado o metastatizado a otras partes del cuerpo. Sin embargo, hasta el 40 por ciento de los pacientes que reciben irinotecán experimenta diarrea severa que requiere hospitalización y puede conducir a la muerte.

“Como se puede imaginar, esos pacientes ya están bastante enfermos, por lo que darles un tratamiento que causa problemas intestinales puede ser muy peligroso –advierte Kelly–. Al mismo tiempo, irinotecán es un arma importante contra este tipo de cáncer”.

Irinotecán se administra por vía intravenosa en una forma inactiva. Las enzimas hepáticas metabolizan el medicamento en su forma activa y tóxica que mata las células cancerosas. Más tarde, otras enzimas hepáticas convierten el fármaco de nuevo en su forma inactiva, que llega al intestino a través de la bilis para su eliminación.

Pero algunas personas albergan bacterias del tracto digestivo que usan parte de irinotecán inactivado como fuente de alimento al digerir el medicamento con enzimas llamadas beta-glucuronidasas. Desafortunadamente, esta acción enzimática metaboliza y reactiva el irinotecán en su forma tóxica, lo que causa efectos secundarios graves al dañar el revestimiento intestinal.

Analizar los microbiomas antes de administrar el tratamiento

Para minimizar la toxicidad relacionada con irinotecán, los médicos han intentado usar antibióticos orales para matar las bacterias que producen las enzimas; pero los antibióticos también matan a los microbios protectores del intestino, incluidos los que contrarrestan las bacterias que causan enfermedades. Un estudio de 2010 publicado en ‘Science’ realzado en un modelo experimental descubrió que los fármacos que se dirigen selectivamente a las beta-glucuronidasas de ‘E. coli’ pueden reducir la toxicidad de irinotecán.

En el estudio actual, la doctora Kelly y sus colegas investigaron si la composición del microbioma de una persona influía en si el irinotecán se reactivaría o no. Los científicos recolectaron muestras fecales de 20 individuos sanos y trataron las muestras con irinotecán inactivado. Luego, utilizando la metabolómica (el estudio de las huellas químicas únicas que dejan los procesos celulares), los autores agruparon las muestras fecales según si podían metabolizar o reactivar el medicamento. Cuatro de los 20 individuos resultaron ser “metabolizadores altos” y los 16 restantes fueron “metabolizadores lentos”.

Entonces, se analizaron las muestras fecales en los dos grupos para determinar las diferencias en la composición de sus microbiomas, con un enfoque en la presencia de beta-glucuronidasas. Los investigadores encontraron que los microbiomas de metabolizadores altos contenían niveles significativamente más altos de tres tipos de beta-glucuronidasas no detectados anteriormente en comparación con los metabolizadores bajos.

“Nuestra hipótesis es que las personas con metabolizadores elevados estarían en mayor riesgo de sufrir efectos secundarios si se les administra irinotecán, pero eso requerirá examinar los microbiomas de pacientes con cáncer, algo que estamos haciendo ahora”, adelanta Kelly.

Los hallazgos sugieren que analizar la composición de los microbiomas de los pacientes antes de administrar irinotecán podría predecir si los pacientes sufrirán los efectos secundarios del medicamento. Además, como sugirió el estudio de ratones de 2010, podría ser posible prevenir reacciones adversas mediante el uso de medicamentos que inhiben las beta-glucuronidasas específicas.

“Otra idea intrigante es dar a los pacientes prebióticos –plantea Kelly–. Las beta-glucuronidasas tienen un apetito por los hidratos de carbono que se encuentran en la forma inactiva de irinotecán. Si alimentamos a los pacientes con otra fuente de carbohidratos cuando administramos irinotecán, quizás podamos evitar que esas enzimas metabolicen el medicamento”.

Las beta-glucuronidasas en el intestino también pueden interactuar con medicamentos de uso común como el ibuprofeno y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, morfina y tamoxifeno. “En estos casos, el problema para los pacientes puede no ser la diarrea”, dice Kelly. “En cambio, si las bacterias intestinales reactivan esas drogas, entonces los pacientes podrían estar expuestos a dosis más altas de las previstas. Nuestro estudio proporciona un amplio marco para comprender tales interacciones fármaco-microbioma”.