Biomarcadores y cáncer: la clave, en fase III

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Biomarcadores y cáncer: la clave, en fase III

En el desarrollo de ensayos clínicos en fase III residen gran parte de las claves para que los biomarcadores en oncología se confirmen como moduladores de la práctica clínica. Un reportaje que se publica en Science Translational Medicine señala que los marcadores predictivos se pueden integrar en esta fase de ensayos clínicos siguiendo diferentes acercamientos. Optimizar el proceso y anticipar la aparición de nuevos biomarcadores durante la realización del ensayo son algunos de los objetivos de la progresiva introducción de biomarcadores en los ensayos.

José A. Plaza - Viernes, 11 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llave conceptual:
1. Los autores apuntan varias vías de introducción de los biomarcadores en ensayos clínicos: tres clásicas y dos más innovadoras

Cada día son mayores los esfuerzos para desarrollar biomarcadores predictivos que pueden identificar pacientes con fenotipos de resistencias farmacológicas. La oncología se ha postulado como una de las especialidades en las que este proceso avanza con mayor fiabilidad. Los ejemplos de los receptores de estrógenos y progesterona y del gen HER2, en cáncer de mama; del factor EGFR, en pulmón, y del KRAS, en colorrectal, son algunos de los más destacados.

Los ensayos pivotales en fase III proporcionan la evidencia para la aprobación de un fármaco por parte de las agencias reguladoras. Y es en esta fase en la que los biomarcadores predictivos deben ser protagonistas en su camino para influir en la práctica clínica.

Robert Sikorski, de la Universidad belga de Lovaina, y Bin Yao, de la compañía Amgen, recomiendan en un reportaje que se publica en Science Translational Medicine cinco vías para integrar estos biomarcadores en los ensayos clínicos.

Determinar fenotipos
La vía 1 es la más utilizada. En este caso, un biomarcador predictivo se aplica durante la fase de cribado para seleccionar qué pacientes tienen más posibilidades de beneficiarse de una determinada terapia. El ejemplo que los autores ponen está protagonizado por el oncogén HER2: sólo los pacientes con fenotipos que permitan una sensibilidad farmacológica a moléculas que se dirijan a este gen entran en la fase III.

Este acercamiento puede tener una variante: además de producirse durante la fase de cribado, las pruebas de biomarcadores se repiten a lo largo del ensayo, con el objetivo de hacer un seguimiento de la evolución de la enfermedad y de las decisiones terapéuticas. Para ilustrar esta vía, los autores citan el antígeno prostático específico (PSA), en caso de cáncer de próstata, y el antígeno 125 (CA-125) en cáncer de ovario.

En el caso de la vía 2 el biomarcador se define antes de que empiece el ensayo clínico, pero los pacientes negativos para el biomarcador no son excluidos. Una de las mayores ventajas de este acercamiento es que permite probar de forma simultánea el agente terapéutico y la utilidad clínica del biomarcador seleccionado.

En el caso de la vía 3, su uso se propuso para solucionar uno de los mayores retos de los biomarcadores predictivos: lograr el acceso a muestras biológicas tanto de pacientes no tratados como de los tratados con el fármaco que se está estudiando. Este tercer abordaje integra los aspectos clínicos del desarrollo de biomarcadores y el fase III en un solo proyecto longitudinal. Hay diferentes variantes, pero la más utilizada es aquélla en la que se comienza con una serie de pacientes para experimentar la relación entre el biomarcador y la respuesta a un determinado fármaco. Una vez que el biomarcador está confirmado, durante el resto del ensayo los participantes se seleccionan según el cribado sobre el marcador.

Vías 1, 2 y 3: una barrera
Los autores creen que estos tres primeros acercamientos disponen de una compleja estructura que complica la incorporación de nuevos biomarcadores en la fase III. Su naturaleza serial crea un problema temporal, por el que los programas de desarrollo de biomarcadores deben completarse antes de que comience el ensayo pivotal con el fármaco.

Además, añaden que los esfuerzos para el desarrollo de biomarcadores consumen mucho tiempo y pueden retrasar el inicio de los ensayos pivotales meses e incluso años. Por último, explican que los ritmos de evolución del hallazgo de marcadores y de ejecución de ensayos clínicos no avanzan a la misma velocidad.

Por ello, Sikorski y Yao sugieren nuevas vías de integración en las fases III. La solución pasa por identificar y aplicar un biomarcador, no localizado al principio del ensayo, al final de la prueba. La ventaja queda clara: los investigadores podrían hacer uso del tiempo en el que se va desarrollando el ensayo para mejorar el diseño de biomarcadores.

Para incluir una vía 4 y mantener el rigor estadístico, el hipotético biomarcador debe surgir de información no ligada al ensayo pivotal; y para asegurar la fiabilidad habría que tener especial cuidado con prácticas que pudieran aumentar posibles falsos positivos. Aun así, este abordaje podría limitar, según los datos existentes, la inclusión de biomarcadores en fases II ligadas a tumores sólidos.

Por ello surge la vía número 5. En ella, un nuevo biomarcador puede surgir durante el ensayo y aportar datos vinculados al objetivo primario del ensayo. En este caso, este objetivo podría dividirse en dos, y hacer una prueba para la población general y otra destinada a la relacionada con el biomarcador emergente.

Los ensayos realizados en este sentido han demostrado un 80 por ciento de capacidad para detectar una reducción del riesgo en cerca del 50 por ciento de grupos definidos según un biomarcador (gefitinib, trastuzumab y panitumumab, según los ejemplos utilizados por los autores). Los números cantan: para incluir biomarcadores en fases III hay que abrirse a nuevas posibilidades.

HER2, UN BUEN EJEMPLOHER2
La señalización celular inapropiada en el biomarcador HER puede causar la proliferación descontrolada, un aumento de la apoptosis y una mayor motilidad de la célula tumoral: saber si HER2 está ligado al cáncer de mama es una de las principales vías de abordaje. (Nature Group)

La señalización celular inapropiada en el biomarcador HER puede causar la proliferación descontrolada, un aumento de la apoptosis y una mayor motilidad de la célula tumoral: saber si HER2 está ligado al cáncer de mama es una de las principales vías de abordaje.

CARDIOLOGÍA, OTRA OPCIÓN
En los últimos años ya se aplican en cardiología biomarcadores asociados a diferentes patologías. Entre los más destacados están los biomarcadores de inflamación, como la proteína C reactiva y el péptido natriurético, que se vinculan con la enfermedad arterial coronaria. Aunque el pasado julio un trabajo publicado en 'The Journal of the American Medical Association' echaba por tierra su vínculo con la patología arterial coronaria, la medición de la proteína C reactiva ya está establecida para la medición de objetivos ligados al ensayo.