El oncogén 'MED 12' controla la respuesta a fármacos oncológicos

El oncogén MED12 resulta crucial en el control de respuesta a diferentes nuevos fármacos oncológicos, según un estudio que se publica en Cell y que han realizado investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO), en Barcelona, en colaboración con el grupo de René Bernards del Instituto Holandés del Cáncer (NKI), en Amsterdam.

Javier Granda Revilla. Barcelona | 08/10/2012 00:00

Ramón Salazar, investigador del Instituto Catalán de Oncología (ICO). (Rafa M. Marín)

Al volver a utilizar el shRNA, observamos que el receptor de 'TGFß' resensibiliza el modelo y lo convierte en resistente a crizotinib

Un trabajo que se publica en Cell y en el que han participado investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO), en Barcelona, ha demostrado el papel clave del oncogén MED12 en el control de respuesta a diferentes nuevos fármacos oncológicos. Los investigadores utilizaron un modelo preclínico de pulmón con translocación de ALK, que es muy sensible a crizotinib. Este fármaco es un inhibidor de ALK selectivo para la proteína de fusión que se genera cuando se produce esta translocación, una anomalía genética que se da en un porcentaje pequeño de casos de cáncer de pulmón.

Queríamos identificar mecanismos de resistencia a critozinib y lo hemos hecho en colaboración con el grupo de René Bernards del NKI

"Queríamos identificar mecanismos de resistencia a critozinib y lo hemos hecho en colaboración con el grupo de René Bernards del Instituto Holandés del Cáncer (NKI), en Amsterdam, que son expertos en dilucidar mecanismos de resistencia y de evasión de resistencia para poder generar hipótesis y luego trasladarlas a ensayos clínicos de combinación de fármacos, buscando su sinergia", ha explicado Ramón Salazar, jefe de investigación traslacional y responsable clínico de cáncer de colon y de su programa de investigación del ICO-Hospitalet.

Para los trabajos se utilizó un abordaje genómico de la práctica totalidad del exoma de shRNA (ARN silenciador) para comprobar qué sondas aparecían con crizotinib en el modelo ya citado. De los miles de genes candidatos, se identificó al gen supresor MED12 que no se había identificado antes en sistemas de resistencia a fármacos. Tras validar tecnológicamente este hallazgo en el modelo, se evaluó en otros de melanoma resistentes a vemurafenib, de colon con mutaciones de KRAS inicialmente sensibles a inhibidores de MEK que se hacen resistentes con el knock down de MED12, de pulmón resistente a gefitinib y de hepatocarcinoma con sorafenib.

Mecanismo de resistencia

Los experimentos de bioquímica en estos modelos mostraron de manera sistemática una sobreexpresión tanto de la vía MEK como ERK. "Se confirmó un mecanismo de acción común de resistencia a múltiples fármacos inhibidores de varias vías que acaban en ERK y, al volver a utilizar el shRNA, observamos que el receptor de TGFß resensibiliza el modelo y lo convierte en resistente a crizotinib. De este modo, la hipótesis era que la resistencia venía dada por la vía de TGFß pero no sabíamos cómo, porque la interacción entre MED12 y este receptor tampoco estaba descrita en la literatura".

Se confirmó un mecanismo de acción común de resistencia a múltiples fármacos inhibidores de varias vías que acaban en 'ERK'

Para tratar de responder a esta pregunta se optó por diferentes hipótesis, buscando si había algún efecto en la transcripción, ya que MED12 es un factor de transducción del complejo mediador. Tras descartarse, se iniciaron experimentos de inmunoprecipitación conjunta que sí confirmaron una acción postranscripcional a nivel proteómico y en el citoplasma. En opinión del investigador, este hecho confirma que, en estos modelos, hay un mecanismo de acción. De este modo, en cuanto se pone en contacto un modelo MED12KD aumenta la expresión del receptor de TGFß en la membrana al disminuir la coprecipitación del citoplasma, una vía de resistencia muy conocida de múltiples receptores.