Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

SECCIONES

Información general sobre las características genómicas de los cánceres infantiles

En el último decenio, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos notables al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que, en un porcentaje alto de los cánceres infantiles, se lograrían identificar oncogenes a los que se pudiera dirigir algún tratamiento; por ejemplo, de tirosinas cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer infantil es muy variado y, en muchos casos, es muy diferente del panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

Genes de fusión NPM-ALK, relacionados con casos de linfoma anaplásico de células grandes.
Mutaciones puntuales en ALK relacionadas con un subconjunto de casos de neuroblastoma.
Alteraciones genómicas en BRAF y otras alteraciones en cinasas relacionadas con subconjuntos de casos de glioma infantil.
Mutaciones en la vía hedgehog relacionadas con un subconjunto de casos de meduloblastoma.
Genes de la familia ABL activados por translocación en un subconjunto de casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Con respecto a algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido sumamente esclarecedores para identificar subgrupos de pacientes definidos según sus rasgos genómicos dentro de los grupos histológicos que tienen características biológicas y clínicas distintivas (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos ha redundado en una interpretación clínica rápida; por ejemplo, en el subgrupo de meduloblastoma WNT. Debido a que el subgrupo WNT tiene desenlaces óptimos se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros de manera que se puedan evaluar las disminuciones en el tratamiento que tienen como objetivo mantener un desenlace favorable y al mismo tiempo reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes para otros cánceres aún está por definir.

Una conclusión clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con su tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede con la mayoría de los cánceres en los adultos, las mutaciones en el cáncer infantil no surgen al azar, sino que se vinculan en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

La presencia de mutaciones H3.3 y H3.1 en K27 de manera casi exclusiva en los gliomas de la línea media de grado alto en los niños.
La pérdida de SMARCB1 en los tumores rabdoides.
La presencia de translocaciones de RELA en los ependimomas supratentoriales.
La presencia de determinadas proteínas de fusión en diversos sarcomas infantiles.

Otro tema común en múltiples cánceres infantiles es la contribución de las mutaciones en los genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncogénicos o sobrexpresión de oncogenes cumplen una función central; en particular, en las leucemias y los sarcomas. No obstante, no hay fusiones génicas funcionales en otros cánceres infantiles que se caracterizan principalmente por variaciones estructurales. Se identificaron los mecanismos por los cuales estas variaciones estructurales recurrentes tienen efectos oncogénicos en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificadoras de GFI1 o GFI1Bubicadas cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, se deben aclarar los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las mutaciones de la línea germinal a la etiología del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación hologenómica y del exoma en cohortes de niños con cáncer. A partir de estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil, se calculó que la tasas de mutaciones patógenas de la línea germinal es de casi 10 %.[3-5] En algunos casos, las mutaciones patógenas de la línea germinal son coadyuvantes obvias en el cáncer del paciente (por ejemplo, mutaciones en TP53 que surgen en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la mutación de la línea germinal en el cáncer del paciente es menos clara (por ejemplo, mutaciones en genes de predisposición al cáncer en adultos como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de las mutaciones de la línea germinal varía según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma) [5] y muchas de las mutaciones de la línea germinal encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, mutaciones en DICER1para el blastoma pleuropulmonar; en SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; en TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; en RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal para la formación de cánceres específicos se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

Cada sección de este documento está destinada a ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.

Bibliografía

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Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol : , 2016. [PUBMED Abstract]
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