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NEUMOLOGÍA I/III
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Identificada una mutación genética asociada al asma infantil
JANO.es · 04 Enero 2010 09:56

Se en cuentra en el gen llamado DENND1B, que se expresa con más intensidad en las células dendríticas y en los linfocitos T, ambos agentes clave en la función inmunitaria

Un nuevo gen implicado en la función del sistema inmunitario ha sido relacionado con el asma infantil moderada a grave. La identificación de la mutación específica podría conducir algún día a nuevas dianas terapéuticas para esta enfermedad, según un estudio publicado en la edición digital de “The New England Journal of Medicine”.

“Sólo hay un grupo de enfermedades en las que el problema reside en un solo gen, por ejemplo, la fibrosis quística”, explica el Dr. Norman Edelman, director médico de la American Lung Association. “Sabemos que el asma no se debe a problemas en un único gen”, añade, pero destaca que el presente trabajo es un buen estudio que ayuda a comprender mejor la enfermedad.

Los investigadores realizaron un estudio de asociación del genoma completo para estudiar la secuencia genética de 793 niños con asma persistente, que compararon con casi 2.000 niños sanos. El grupo de niños asmáticos eran todos jóvenes (una edad media de 7 años), lo que eleva las probabilidades de detección de un gen. “Quizá tenían mayor componente genético si la enfermedad se manifestó a una edad temprana”, explican.

La mayoría de los niños también tenían asma entre moderado y grave, no asma leve, lo que indica de nuevo que su enfermedad tal vez tenía un fuerte componente genético. Todos tomaban dosis bastante altas de esteroides inhalados para ayudar a controlar su enfermedad. El análisis identificó dos regiones genéticas asociadas al asma. Una fue el emplazamiento identificado previamente en el cromosoma 17, pero también se localizó un nuevo gen relacionado con la enfermedad, llamado DENND1B en el cromosoma 1q31.

Para asegurarse de que el hallazgo no era una casualidad, los autores replicaron los hallazgos en grupos de niños de Estados Unidos y Europa. “El DENND1B se expresa con más intensidad en las células dendríticas y en los linfocitos T, ambos agentes clave en la función inmunitaria”, explican los científicos. “Las células dendríticas ocupan las vías aéreas y absorben cualquier virus, alérgeno o cualquier culpable que invada la vía área y lo lleva ante los linfocitos T. Entonces los linfocitos T determinan qué hacer con el invasor”. Los linfocitos T podrían decidir ignorar el invasor, atacarlo o hacer un clon para reorganizar de nuevo la sustancia, en cuyo caso la persona se vuelve sensible a esa sustancia particular.

“No sorprende encontrar confirmación de que exista una contribución genética al asma”, apuntan los especialistas. “Pero se puede tener una tendencia genética y nunca expresarla. Si se conoce este dato sobre una persona, podrá ser vigilada más de cerca y evitar los desencadenantes del asma. Sin embargo, esto no garantizará que exprese o no el asma. Probablemente sea algo más complicado que tenga que ver con otros factores ambientales”, concluyen los autores.
New England Journal of Medicine 2009 10.1056/NEJMoa0901867
http://content.nejm.org/cgi/content/short/NEJMoa0901867?resourcetype=HWCIT
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American Lung Association
New England Journal of Medicine



ALERGOLOGÍA II/III
Inicio del asma y la alergia en el útero materno
JANO.es · 29 Mayo 2008 08:06

Investigadores norteamericanos descubren que el orden de nacimiento puede afectar la conducta de genes relacionados con estas enfermedades



Al menos parte del riesgo biológico para el asma y las alergias de la infancia tiene su origen en el útero, según sugiere una investigación reciente de la University of South Carolina (Estados Unidos), cuyos resultados se presentaron en la conferencia internacional de la American Thoracic Society, celebrada en Toronto (Canadá).

El orden de nacimiento e incluso el método del parto tienen un impacto significativo en la potencia a largo plazo de las defensas alérgicas del niño. En la reunión, un equipo de científicos señaló que tenía evidencia que indicaba que cuando un marcador genético específico para el desarrollo alérgico y asmático está presente en un primogénito, parece aumentar el riesgo de afecciones alérgicas hasta diez años más tarde. Sin embargo, cuando exactamente el mismo marcador está presente en el segundo o tercer hijo de la familia, el gen parece tener precisamente el efecto opuesto, en realidad disminuyendo tal riesgo.

"Esta es la primera vez que se ha demostrado que el orden de nacimiento puede afectar la conducta de genes relacionados al asma y las alergias, y que por tanto el orden de nacimiento puede afectar el riesgo de desarrollar una de las afecciones", afirmó el Dr. Wilfried Karmaus, autor del estudio.

En un segundo frente, otro equipo de investigadores sugirió que células reguladoras asociadas a la función inmune apropiada podrían estar dañados en los bebés que nacen por cesárea.

"Encontramos una respuesta celular disfuncional en el sistema inmunitario normalmente protector entre los bebés de cesáreas", observó la Dra. Ngoc Ly, de la University of California, de San Francisco. "Y aunque se necesitan más trabajos para hacer un seguimiento de la persistencia de esta respuesta, pensamos que esta vía inmunitaria alterada podría influir en el desarrollo del asma más adelante".

Para explorar la relación entre el orden de nacimiento y el riesgo de asma y alergia, el equipo del Dr. Karmaus dieron seguimiento a más de 1.200 recién nacidos de la Isla de Wight, en el Reino Unido.

Tras registrar los órdenes de nacimiento, los investigadores evaluaron el estado alérgico de cada recién nacido al examinar indicadores presentes en la sangre del cordón umbilical. Además llevaron a cabo pruebas alérgicas estándar de punción cutánea tanto a los cuatro como a los 10 años de edad.

Los autores encontraron que, entre los niños primogénitos, la presencia de una cepa genética particular conocida como variante genética IL-13 se asociaba a un mayor riesgo de tener una "respuesta alérgica". La relación persistía una década después.

Al contrario, entre los niños nacidos en segundo lugar o más adelante, no se encontró tal asociación entre IL-13 y un mayor riesgo. De hecho, el papel de IL-13 parecía "cambiar" al de protector contra el riesgo.

"El feto es de hecho un cuerpo foráneo", explicó el Dr. Karmaus. "Y un cuerpo foráneo puede ser expuesto a mucha activación inmunitaria o no, dependiendo. Así que pensamos que algo durante el embarazo (probablemente el sistema inmunitario de la madre) estimula al gen IL-13 para que actúe de manera distinta, dependiendo del orden de nacimiento. Aún no hemos demostrado cómo funciona, pero esa es la idea".

El Dr. Karmaus sugirió que el hallazgo podría teóricamente llevar a la creación de intervenciones, tal vez terapéuticas o simplemente cambios en el estilo de vida, que podrían reducir el riesgo de respuesta alérgica de los primogénitos.

Mientras tanto, el equipo de la Dra. Ly exploró los riesgos similares asociados a las cesáreas analizando la actividad reguladora celular presente (en la forma de las llamadas células treg) en la sangre del cordón umbilical de 50 bebés nacidos por cesárea y 68 por parto vaginal. Todos los bebés tenían al menos un padre que padecía alergias y/o asma.

Los autores encontraron que entre los bebés nacidos por cesárea, las células treg tenían una mayor tendencia de no funcionar apropiadamente, lo que aumenta el riesgo de un inicio precoz de trastornos del sistema inmunitario. Esto, a su vez, puede aumentar la probabilidad de que un niño desarrolle una alergia o asma al crecer.

La Dra. Ly sugiere que la forma de parto podría en realidad influenciar el desarrollo del sistema inmunitario y ultimadamente el riesgo de asma y alergias podría deberse al hecho de que el parto vaginal provee una exposición beneficiosa a microbios del canal de parto que simplemente no están disponibles para los bebés nacidos con cesáreas.

Abordando las causas originarias del asma y las alergias desde aún otro ángulo, un tercer equipo de investigadores alemanes presentaron hallazgos que sugieren que las madres que visitan granjas y beben leche de granja confieren un beneficio antialérgico a sus futuros bebés.

En el estudio participaron 18 madres que trabajaban en granjas y 59 madres que no lo hacían. Las madres que tenían acceso a granjas parecían dar a luz a bebés con células treg que funcionaban mejor.
American Thoracic Society
University of South Carolina


GENÉTICA III/III
Una variante genética aumenta la susceptibilidad al asma
JANO.es y agencias · 10 Abril 2008 12:09

Afecta a un gen llamado CHI3L1 y provoca un aumento de los niveles plasmáticos de la proteína YKL-40, un marcador biológico del asma

Una variante en un gen conocido como CHI3L1 aumenta la susceptibilidad al asma, la hiperreactividad bronquial y el declive de la función pulmonar, según un estudio de la Universidad de Chicago que se publica en la edición digital de "The New England Journal of Medicine".

La variante genética causa un aumento de los niveles plasmáticos de la proteína YKL-40, un marcador biológico del asma. Una versión ligeramente distinta de la variante genética reduce los niveles de YKL-40 y protege frente al asma.

Aunque el descubrimiento original procede de un estudio de una población genéticamente aislada, los hutteritas de Dakota del Sur, los investigadores han podido confirmar las mismas conexiones entre las variantes de CHI3L1, los niveles de YKL-40 y la susceptibilidad al asma en tres poblaciones caucásicas de las ciudades de Chicago y Madison, en Estados Unidos, y de Freiberg, en Alemania.

Según los autores, aunque la variante en el gen CHI3L1 parece ser uno de los desencadenantes genéticos más importantes de la enfermedad entre los que se han descubierto, está muy lejos de ser la única causa del asma.

Según explica la Dra. Carole Ober, principal autora del estudio, "la investigación relaciona la susceptibilidad al asma con un nuevo mecanismo en el ámbito de las proteínas y los genes". El trabajo podría tener un impacto significativo sobre el desarrollo de fármacos, añade la investigadora.

"En algunas personas, si se bloquea YKL-40 se podría reducir en gran medida la gravedad de la enfermedad. Conocer el genotipo en esta variante genética podría identificar a aquellas más propensas de beneficiarse de estos tratamientos", concluye la Dra. Ober.
New England Journal of Medicine 2008;10.1056/NEJMoa0708801
http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0708801

New England Journal of Medicine
University of Chicago Medical Center