Nuevo freno para el glioblastoma basado en inhibición de la EGFR

En tumores con esta proteína, el bloqueo ha evidenciado reducción del 70-80 por ciento. La patología carece de opción terapéutica cuando se torna resistente a la convencional.

Raquel Serrano. Madrid | raquelserrano@unidadeditorial.es | 22/06/2015 00:00

Juan Manuel Sepúlveda y Aurelio Hernández

El neurooncólogo Juan Manuel Sepúlveda y el neuropatólogo Aurelio Hernández, del Hospital 12 de Octubre. (José Luis Pindado)

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Un equipo multidisciplinar encabezado por Juan Manuel Sepúlveda, coordinador de la Unidad de Neurooncología del Servicio de Oncología Médica; Aurelio Hernández, del Servicio de Neuropatología, ambos del Hospital 12 de Octubre; y Pilar Sánchez Gómez, del Instituto de Salud Carlos III, en Madrid, han llevado a cabo un estudio preclínico, publicado en Molecular Cancer Therapeutics, en el que, por primera vez, se evidencian respuestas -reducción e incluso eliminación- con un fármaco inhibidor de la proteína EGFR en tumores cerebrales tipo glioblastoma en modelos preclínicos y animales. Esta proteína está implicada en el desarrollo del glioblastoma, un tumor de incidencia media, agresivo, con escasos tratamientos y mortal, con una esperanza media de vida de 14 meses después del diagnóstico.

Mutaciones dispersas
Tras la toma de una pequeña muestra de tejido tumoral de pacientes con glioblastoma, éstas se cultivaron y se implantaron en ratones. En ambos casos se trató con el inhibidor EGFR, proteína con un papel esencial en glioblastoma porque "en el 50 por ciento de los casos existe una alteración genética que produce una amplificación que codifica para esta proteína. Es muy oncogénica en cuanto al desarrollo tumoral", indica Sepúlveda a DM, quien destaca que anteriormente se habían realizado bloqueos con otros fármacos, sin resultados satisfactorios. Además, "con el inhibidor EGFR también se consigue un efecto tumoral claro en los modelos que se han estudiado".

Un análisis esencial es desvelar por qué unos pacientes tienen respuestas muy marcadas al inhibidor y otros no. El análisis de las diferencias moleculares es vital.

Los inhibidores de EGFR son también destacables en el abordaje del cáncer de pulmón. Entonces, ¿por qué no se habían empleado antes en glioblastoma si más del 50 por ciento de los casos codifican esta proteína? Sepúlveda aclara que, en pulmón, la mutación se produce en una zona muy localizada de la proteína, mientras que en glioblastoma las mutaciones están más dispersas por todo el gen. "Los fármacos que sirvieron para pulmón no eran válidos para glioblastoma, hasta la llegada de dacomitinib, un inhibidor de la tirosinacinasa, cuya peculiaridad es que es un inhibidor irreversible que bloquea toda la familia de receptores EGFR".

Con una frecuencia superior al melanoma -siete casos por cien mil habitantes y año-, el glioblastoma tiene dos niveles de agresividad: resistencia a todos los tratamientos y producción de deficiencias neurológicas desde casi el inicio de la enfermedad debido a su localización. Su tratamiento estándar consiste en cirugía seguida de radioterapia y quimioterapia basada en el alquilante oral temozolomida. Así, la evaluación de una nueva terapia, derivada del mayor conocimiento molecular de los fármacos y de los tumores, abre nuevas vías para los afectados.

Según los datos del ensayo, la reducción tumoral con esta molécula es significativa: entre un 70-80 por ciento, "aunque, probablemente, sería conveniente combinar este ataque con el de otros fármacos en otros puntos diana del tumor. Lógicamente, esta posibilidad es más compleja. Lo fundamental sería entonces desvelar con detalle los mecanismos de resistencia al EGFR y generar así nuevos ensayos para el bloqueo simultáneo de esta vía".

Respuesta en subgrupos
Desde la evidencia de la actividad de la molécula, los investigadores diseñaron la puesta en marcha de ensayos clínicos en humanos, junto con otros hospitales españoles y gracias a la colaboración del Grupo Español de Investigación en Neurooncología (Geino), cuya pretensión es administrar dacomitinib a pacientes con amplificación de la proteína en los que la terapia convencional ha fracasado y no disponen de otra opción. Se prevé la inclusión de 50 pacientes de toda España de estas características.

Aunque se prevén datos más sólidos a finales de este año, las primeras impresiones evidencian "algunos casos con una respuesta muy marcada, fenómeno que será el eje central de otro proyecto y en el que se buscarán sus diferencias moleculares frente a los no respondedores". Los investigadores también se plantean ensayos con combinación de esta molécula en estadio inicial tumoral y terapias convencionales.

Campos electromagnéticos en tumor cerebral

El equipo de Neurooncología del 12 de Octubre forma parte de un ensayo internacional y multicéntrico en fase III que evalúa la aplicación de campos electromagnéticos en tumores cerebrales. Los datos, presentados en la última reunión americana de Oncología Clínica (ASCO) han sido positivos, ya que muestran que los campos electromagnéticos, añadidos al tratamiento estándar, radioterapia y temodal, "aumentan la supervivencia en glioblastomas", indica Sepúlveda. Su actividad se basa en que, al ser campos electromagnéticos alternantes, alteran los dipolos de la célula tumoral y, por tanto, su huso mitótico."Se origina una mitosis errónea que conduce a apoptosis". El inconveniente: se aplica con un gorro que debe llevarse 22 horas al día.