El estudio de las quimeras biológicas ayuda a resolver viejos y nuevos enigmas

Obtienen el mayor catálogo de ARN que se originan en regiones genómicas distintas. Esta línea de investigación es una fuente de nuevos marcadores y dianas para el cáncer.

María Sánchez-Monge. Madrid | Maria.Sanchez@diariomedico.com | 06/07/2015 00:00

Alfonso Valencia, director del Grupo de Biología Computacional Estructural del CNIO. (José Luis Pindado)

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Las quimeras de la mitología griega eran monstruos híbridos con cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón. Los ARN quiméricos no proceden de diferentes animales, pero sí tienen su origen en regiones genómicas distintas. Estudiarlos ayudará a comprender mejor enfermedades como el cáncer y diversas patologías raras. Además, pueden desvelar marcadores útiles en la clínica oncológica y nuevas dianas terapéuticas.

Este campo de investigación no es nuevo, pero en los últimos años se ha intensificado gracias al avance de las técnicas de secuenciación. El dogma clásico de la biología que establece la formación de una sola proteína a partir de la información contenida en un solo gen no siempre se cumple. Los ARN quiméricos constituyen una excepción a la regla, y no son un fenómeno tan anecdótico como podría pensarse.

El equipo de Alfonso Valencia ha descrito un nuevo tipo de quimera que funciona como un ARN antisentido natural y, por lo tanto, podría utilizarse en la clínica como inhibidor.

El equipo de Alfonso Valencia, director del Programa de Biología Computacional del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, ha puesto a disposición pública en la base de datos ChiTaRS el mayor catálogo hasta la fecha, con más de 29.000 pequeñas moléculas de ARN. "El principal origen de estas quimeras, que además son las más conocidas, son las traslocaciones", explica Valencia. Tienen lugar cuando los cromosomas intercambian regiones genómicas entre sí. La proteína que se genera "va a tener propiedades interesantes porque lleva un trozo de una proteína y otro fragmento de otra, juntando las funciones de cada una de ellas", expone.

Otro tipo de quimeras se producen cuando ARN originados a partir de distintos genes se fusionan para dar lugar a una sola proteína. "El panorama de posibles quimeras se ha expandido", añade.

Nueva clase
De hecho, tal y como consta en el estudio publicado recientemente en Nucleic Acids Reserch, cuya primera firmante es Milana Frenkel-Morgenstern, también del Grupo de Biología Computacional Estructural del CNIO, han descubierto una nueva clase de quimera, que corresponde a "un trozo de un gen que se va leyendo en un sentido y otro trozo del mismo gen leído en el sentido contrario", señala Valencia. El investigador puntualiza que ese fenómeno "no se ha podido producir por un rearreglo; es lógico pensar que es un mensajero que se está produciendo en un sentido, el otro que se produce en el mismo gen en el otro sentido, y luego se funden los dos. Y es un caso muy interesante porque el producto sería un inhibidor de la producción del gen original". En otras palabras, sería "como un ARN antisentido natural, con un potencial inhibidor".

Los investigadores han demostrado que se trata de un fenómeno conservado evolutivamente, ya que se ha observado en ocho especies distintas de seres vivos.

A pesar de que todavía no se entiende bien el papel de las quimeras, de las que se conocen, la mayoría tienen un carácter patogénico, en cáncer fundamentalmente. Ese potencial lesivo se debe a que introducen una distorsión. "En varios trabajos hemos intentado entender qué tipo de distorsión generan", indica Valencia. "Hemos visto que hay una sobrerrepresentación de dos tipos de cosas: proteínas de membrana y factores de transcripción".

Sean patogénicas o no, lo que ha quedado claro es que las quimeras "están conservadas evolutivamente", lo que indica que "tienen importancia, no son algo que pasa espuriamente". El equipo de Valencia ha demostrado su presencia en ocho especies distintas, incluidas la humana, el ratón, la mosca de la fruta y la levadura.

El siguiente reto es intentar entender su papel en las redes de interacciones. "Cuando una proteína interacciona con otra, cada una de ellas interacciona a su vez con otras. ¿Qué pasa cuando estas dos proteínas forman una quimera?", se pregunta el experto. "Van a perder algunos de los interactores, pero también van a aproximar la red a otras proteínas", responde. Ahora se trata de ver qué vías de señalización resultan alteradas y cuáles son las consecuencias.