Mutaciones en regiones oscuras del genoma causan leucemia linfática crónica

Un estudio publicado en la revista Nature, dirigido por investigadores españoles, descifra el genoma de más de 500 pacientes con leucemia linfática crónica e identifica mutaciones recurrentes en regiones no codificantes, lo que aporta nuevas claves sobre el desarrollo de este cáncer.

Covadonga Díaz y Karla Islas | karla.islas@diariomedico.com | 22/07/2015 19:00

Carlos López Otín y Elías Campo. (DM)

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La identificación de mutaciones en regiones oscuras del genoma cuya relevancia funcional era hasta ahora poco conocida es una de las aportaciones más novedosas de la secuencia del genoma de 500 pacientes con leucemia linfática crónica, así como el hecho de que dichos tumores presentan una agresividad similar a la de los tumores que se originan por mutaciones en zonas codificantes de proteínas.

Así lo ha explicado Xose Antón Suárez Puente, profesor de la Universidad de Oviedo y uno de los autores del estudio, dirigido por Carlos López Otín, catedrático de bioquímica y biología molecular de la Universidad de Oviedo, y Elías Campo, especialista del Hospital Clínico de Barcelona y profesor de la Universidad de Barcelona, y en el que han participado también más de 60 investigadores de distintos centros que forman parte del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica.

El estudio, publicado en la revista Nature, arrancó hace siete años, cuando se puso en marcha el mayor proyecto internacional para el estudio del genoma del cáncer, con el objetivo de descifrar para cada uno de los 50 tipos de cáncer más frecuentes el genoma de las células tumorales de, al menos, 500 pacientes. España está contribuyendo con el estudio de la leucemia linfática crónica, la leucemia más frecuente en los países occidentales, con más de mil nuevos pacientes diagnosticados cada año en nuestro país.

Este estudio ha permitido identificar al equipo español algo más de 60 genes distintos cuyas mutaciones provocan el desarrollo de leucemia linfática crónica. De esos 60 genes unos 15 se relacionan con un peor pronóstico.

Uno de estos 60 genes es NOTCH1, el más frecuente y cuyas mutaciones aparecen en el 12 por ciento de los pacientes, según ha explicado Suárez Puente. Sin embargo, otras mutaciones ahora identificadas son mucho menos frecuentes, pero también relevantes desde el punto de vista clínico. "A la conclusión que hemos llegado es que se trata de una enfermedad muy heterogénea; cada paciente es distinto, por lo que responderá a tratamientos específicos".

Aunque el estudio recoge varios hallazgos importantes, este especialista destaca la sorprendente la identificación de mutaciones en zonas del genoma que no codifican proteínas. "Estas regiones representan el 98 por ciento de nuestro genoma, pero se conocen tan poco que no se suelen analizar en los pacientes".

De hecho uno de cada cinco tumores surge por mutaciones en estas regiones oscuras del genoma, cuya relevancia funcional hasta ahora apenas había sido estudiada. Ahora se ha comprobado que estas mutaciones, "que influyen en cómo se procesan o expresan los genes", dan lugar a tumores con una agresividad similar a la que presentan aquéllos desarrollados por alteraciones en regiones codificantes de proteínas.

La secuencia del genoma de otros tumores que están desarrollando otros grupos, y cuyos resultados se irán conociendo en los próximos meses, permitirá concluir si la importancia de estas zonas oscuras es común a otros cánceres.

El conocimiento de las mutaciones en estas áreas oscuras permitirá identificar a pacientes con un perfil genético de enfermedad agresiva que hasta ahora pasaban desapercibidos. En concreto, y entre otros muchos datos, se ha visto la importancia de la región 3' no codificante de NOTCH1 que se correlaciona con más agresividad tumoral. "Sabíamos que el gen presentaba una mutación en el último exón, pero no imaginábamos que otros tumores tuvieran mutaciones recurrentes en la región no codificante.

Ahora el panorama ha cambiado porque hemos descubierto un mecanismo de mutación extraño pero muy importante, ya que que permite la creación de un oncogén", indica Puente.

Los resultados generados por este consorcio constituyen uno de los pilares en los que se va a sustentar la llamada medicina de precisión. El análisis genómico de un tumor permitirá una mejor clasificación del paciente, así como un tratamiento basado en el tipo de mutaciones genéticas detectadas en el tumor. La importancia del conocimiento científico derivado de este estudio es tal que la introducción a finales de este año de nuevos fármacos para el tratamiento de la leucemia linfática crónica requerirá por primera vez el análisis genético, además de los análisis clínicos, situación que irá aumentando a medida que se vayan identificando mutaciones que determinen la respuesta a determinados fármacos.

Otro de los genes relevantes es TP53, un supresor tumoral conocido cuya mutación se relaciona con más agresividad y peor pronóstico. Sin embargo, "se ha visto que los pacientes con este perfil responden mejor a los nuevos inhibidores de cinasas que a los fármacos tradicionales", ha explicado Puente.

Por su parte, Elias Campo, del Clínico de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), ha detallado a Diario Médico que los genes más frecuentemente mutados -además del NOTCH1 y el TP53- son el ATM, SF3B1 y la región reguladora de PAX5. "Un hallazgo importante es que, aunque las frecuencias de genes mutados es baja, estos pertenecen a un número limitado de rutas bioquímicas que regulan funciones esenciales de la célula como la supervivencia y proliferación de las células, la protección del ADN y la respuesta inflamatoria, entre otras".

A su juicio, la posible presencia de mutaciones en regiones no codificantes del genoma que puedan estar implicadas en cáncer es una idea que se está buscando desde hace tiempo. Se había encontrado una mutación en la región reguladora del gen de la telomerasa en melanoma y otros tumores. "Sin embargo, el conocimiento de la existencia de mutaciones en estas regiones no codificantes y su posible papel es todavía muy desconocido. Por tanto, no es un sorpresa porque eso es lo que buscábamos, pero sí una confirmación importante de que esas mutaciones no solo existen, sino que tienen un papel funcional y una repercusión en la clínica de la enfermedad. Para la investigación futura también implica que hemos de profundizar más en el análisis de genomas completos, no solo de las regiones codificantes", en palabras de Campo.

Para él, uno de los hallazgos más importantes es una de las regiones no codificantes en una zona del gen NOTCH1. "Aunque la región no codifica, la mutación que aparece modifica el ARN que se transcribe y a su vez hace que la proteína sea más estable y tenga una acción más prolongada y potente. Los pacientes con esta mutación no codificante tienen una enfermedad más agresiva y un pronóstico peor".

Otra de las regiones mutadas no codificantes que encontraron "era una región prácticamente desconocida del genoma y hemos podido demostrar que corresponde a una región reguladora de tipo enhancer (potenciador) y además hemos identificado el gen regulado por esta región: el PAX5, un factor crucial en el desarrollo de los linfocitos B, las células de origen de esta leucemia. Las mutaciones en esta región causan una alteración en la expresión del gen. Curiosamente hemos encontrado un grupo de pacientes en los que su tumor tiene estas mutaciones como única alteración genómica".

Próximos pasos
Campo ha adelantado que el contacto actual que tienen con el Ministerio de Economía y Competitividad a través del Instituto de Salud Carlos III finaliza formalmente a finales de este año. "Llevamos varios meses hablando y aunque las conversaciones son largas y la situación económica no es fácil, vemos interés en continuar dando apoyo al proyecto. Esperamos que se pueda concretar en los próximos meses".

Ha añadido que el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) está preparando el lanzamiento de la continuación de esta primera fase de los proyectos genomas "que podemos llamar de descubrimiento". Para él, "el gran objetivo de esta segunda fase es la traslación de estos conocimientos a la clínica; por eso se llama ya el ICGCmed. Es el camino para el desarrollo de una Medicina de Precisión de base genómica. Esperamos poder continuar; nuestros pacientes se lo merecen. Su generosidad y actitud para colaborar en nuestro proyecto es admirable y quisiéramos hacerles llegar a todos ellos nuestro más profundo agradecimiento".

El Consorcio Español está formado por más de una docena de instituciones, entre las que se incluyen el Hospital Clínico de Barcelona, el Instituto Universitario de Oncología de la Universidad de Oviedo, el Idibaps, la Universidad de Barcelona, el Barcelona Supercomputing Center, la Universidad de Deusto, el Centro Nacional de Análisis Genómico, el Hospital Universitario de Salamanca, el Hospital Universitario Central de Asturias, el Hospital Clínico de Valencia, el Instituto Catalán de Oncología, el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, el Banco Nacional de ADN, el Centro de Regulación Genómica de Barcelona y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.