Dos microARN permiten a los tumores eludir la respuesta inmune

Un equipo de científicos dirigido por Juan Carlos Izpisúa desvela cómo los microARN miR25 y miR93 permiten al tumor sobrevivir a la reacción inmune del organismo en la hipoxia.

Redacción | 18/09/2017 17:00

Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, en La Jolla, y director de la Cátedra de Biología del Desarrollo de la Universidad Católica de Murcia (UCAM). (UCAM)

Un equipo de científicos encabezado por Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor delLaboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, en La Jolla, y director de la Cátedra de Biología del Desarrollo de la Universidad Católica de Murcia (UCAM), ha descubierto que actuando sobre los microARN se desactiva la protección que ciertos tipos de cáncer tienen frente al sistema inmunológico.

La revista Nature Cell Biology acaba de publicar esta investigación por la que se desvelan dos moléculas reguladoras de la expresión de genes implicadas en la alteración de las rutas de señalización celular dentro de las células tumorales, lo que les permite sobrevivir a la respuesta inmune natural del cuerpo. Este hallazgo podría suponer el punto de partida para un eventual tratamiento oncológico

"La respuesta inmunológica que se produce durante el desarrollo tumoral frena el desarrollo del cáncer", explica Izpisúa. "Sin embargo, las células tumorales encuentran una manera de evadir tal proceso, limitando el efecto de esta respuesta inmune antitumoral".

Los tumores a menudo crecen tan rápido que no disponen de la sangre suficiente en el tejido, creando un ambiente en el que falta oxígeno (hipoxia). En estas condiciones, las células tumorales comienzan a autodestruirse, salvo en algunos tipos de cáncer, en los que se ha visto que el microambiente privado de oxígeno que rodea al tumor lo protege frente al sistema inmune.

"Nuestros resultados revelan cómo las células tumorales en condiciones pobres de oxígeno escapan de la respuesta del sistema inmune mediante la activación de unas cascadas de señalización celular en las que intervienen microARN", señala Izpisúa.

Cada vez más se sabe que los microARN están implicados en la supervivencia y progresión de los tumores. Para entender mejor la conexión entre estas moléculas y la supervivencia del tumor, los investigadores estudiaron los niveles de microARN en diferentes tipos de tumores e identificaron dos -miR25 y miR93- cuyos niveles aumentaron en los tumores hipóxicos. El equipo investigador determinó los niveles de ambos en los tumores de 148 pacientes de cáncer y hallaron que los tumores con altos niveles de miR25 y miR93 estaban directamente relacionados con un peor pronóstico comparado con pacientes que presentaban tumores con bajos niveles de estos miARN. Sin embargo, para otra molécula llamada cGAS, los resultados eran opuestos: a menor concentración de cGAS en el tumor, peor es el pronóstico del paciente.

En trabajos previas realizadas por otros científicos se había demostrado que cGAS actúa como una alarma para el sistema inmunológico; la detección de la presencia de ADN mitocondrial en el entorno celular actúa como señal de daño en los tejidos, activando la respuesta del sistema inmunológico.

"Teniendo en cuenta estos resultados, nos preguntamos si miR25 y miR93 podrían estar disminuyendo los niveles de cGAS, creando así un escudo de protección inmunitaria para el tumor", comenta Min-Zu Wu, primer firmante del trabajo e investigador asociado en el laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk y en la UCAM.

Esta hipótesis fue confirmada mediante nuevos experimentos. Usando modelos de ratón y muestras de tejido humano, los investigadores encontraron que un ambiente de hipoxia desencadenaba un aumento de los niveles de miR25 y miR93 creando una cascada de señalización celular que finalmente provocó una disminución en los niveles de cGAS. Cuando los investigadores inhibieron miR25 y miR93 en células tumorales, los niveles de cGAS se mantuvieron altos en tumores hipóxicos.

Así, inhibiendo miR25 y miR93, pudieron ralentizar el crecimiento tumoral en ratones. Sin embargo, en ratones inmunodeficientes, el efecto de inhibir miR25 y miR93 fue menos acusado, lo que pone de manifiesto que miR25 y miR93 promueven el crecimiento del tumor a través del sistema inmunológico.

Los microARN miR25 y miR93 pueden ser una nueva vía para tratar de aumentar los niveles de cGAS y así, bloquear la evasión del tumor de la respuesta inmune. Sin embargo, el equipo subraya que dirigirse directamente al microARN en el tratamiento puede ser muy complicado. Puede ser más fácil usar como diana alguna de las moléculas intermedias implicadas en la cascada de señalización entre los dos microARN y cGAS.