Nuevo objetivo terapéutico en el melanoma

Las células de melanoma se reconectan para resistir el tratamiento farmacológico

E.P. | 29 - Septiembre - 2017 15:38 h.

En 2014, se lanzaron al mercado nuevas terapias de combinación para tratar a pacientes con melanoma metastásico, ayudando a extender las vidas de aquellos con esta agresiva enfermedad. Sin embargo, desafortunadamente, después de varios meses de tratamiento, casi todos los pacientes en el régimen recayeron.

Un estudio publicado en la revista 'Nature', dirigido por científicos de la Universidad de Pensilvania y el Instituto Wistar, en Estados Unidos, revela por qué ocurren estas recaídas. Mientras que las terapias de combinación bloquean la vía principal que las células cancerosas emplean para alimentar su crecimiento, las células llegan a evitar este bloqueo y, al igual que los vehículos en una ruta de desvío, hacen uso de caminos adicionales para continuar creciendo y extendiéndose.

"Las células tumorales son inteligentes --afirma el coautor del estudio Wei Guo, profesor de Biología en la Escuela de Artes y Ciencias de Pennsylvania, Estados Unidos--. Una vez que bloquean esta primera vía, entonces pueden activarse otras vías, lo que conduce a una enfermedad aún más agresiva". Estas vías paralelas, gobernadas por la familia de enzimas PAK, presentan nuevos objetivos atractivos para el tratamiento del melanoma.

"Nuestros hallazgos proporcionan una posible estrategia complementaria para contrarrestar la capacidad de las células de melanoma para volver a cablear sus redes de señalización", dice el coautor Meenhard Herlyn, profesor de Investigación sobre el Melanoma y director del Centro de Investigación del Melanoma en el Instituto Wistar. "Cuando el cáncer es inteligente, tenemos que actuar incluso de manera más inteligente", añade.

Guo y Herlyn colaboraron en el trabajo con los científicos Xiaowei Xu, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio y Dermatología en la Escuela de Medicina Perelman de Penn. Los autores principales del artículo son Hezhe Lu y Shujing Liu, de Penn, y Gao Zhang, de Wistar.

Alrededor de la mitad de todos los melanomas son atribuibles a una mutación en un gen llamado BRAF. Cuando BRAF muta, una enzima que actúa en una cascada de señalización conocida como la vía MAPK/ERK, se vuelve hiperactiva y conduce a un mayor crecimiento celular, una característica distintiva del cáncer. En consecuencia, se han desarrollado fármacos para inhibir BRAF, las cuales han tenido un éxito modesto; y además algunos pacientes no responden completamente y los que sí responden casi inevitablemente desarrollan resistencia.

Atacar una enzima, posible tratamiento

Para reforzar los efectos de los inhibidores de BRAF, se desarrolló recientemente una nueva clase de fármacos para bloquear una enzima que actúa aguas abajo de BRAF/MEK. El emparejamiento del inhibidor BRAF con el inhibidor MEK ha dado a los pacientes con melanoma avanzado una de sus mejores opciones de tratamiento hasta la fecha. Pero al igual que los inhibidores de BRAF, la eficacia ha sido transitoria.

Hace varios años, Guo y su investigador postdoctoral, Lu, estaban fascinados al descubrir que las células de melanoma resistentes a fármacos eran más agresivas que sus cepas parentales en ensayos de cultivo celular. Para descubrir cómo se produce esta resistencia, Guo y Lu se asociaron con Xu, Herlyn y sus colegas para examinar tanto líneas celulares como biopsias de tumores de pacientes con melanoma antes y después del tratamiento con inhibidores de BRAF o la combinación de inhibidores BRAF/MEK.

Como otros grupos habían mostrado previamente, encontraron que el tratamiento con inhibidores de BRAF solo parecían reactivar ERK, que está aguas abajo de BRAF en la vía de MAPK. Pero en muchas líneas celulares y muestras de pacientes que desarrollaron resistencia a la terapia de combinación, los científicos observaron algo diferente; ERK no se reactivó y una vía paralela, gobernada por la enzima PAK, tenía más energía.

"Encontramos que no sólo PAK estaba activado en muchos pacientes, sino también los objetivos de PAK", resalta Guo. El tratamiento de células resistentes a la terapia de combinación con un inhibidor de PAK redujo su capacidad de crecimiento. Cuando los investigadores hicieron lo contrario, activar una proteína PAK en una línea celular de melanoma metastásico, encontraron que las células se volvieron aún más resistentes a los inhibidores de la vía MAPK.

Las proteínas PAK permiten que el melanoma prospere a través de su acción en unas pocas vías diferentes, tanto alentando la progresión del ciclo celular como inhibiendo la apoptosis, una forma de muerte celular, hallaron los investigadores. Curiosamente, los científicos del cáncer habían intentado previamente bloquear PAK como una estrategia anti-tumorígeno en el pasado, sólo detectando que no parecía hacer nada para detener la progresión del melanoma.

"Parece que es sólo cuando la vía ERK se inhibe que PAK se vuelve 'despierta' --dice Guo--. Entonces, puedes aplicar el inhibidor de PAK y ver un efecto". "Nuestro descubrimiento puede llevar a nuevos esfuerzos de desarrollo de fármacos para atacar PAKs", añade Xu. El equipo de Penn-Wistar ve prometedor apuntar a PAK como una herramienta adicional para atacar los tumores de melanoma.