Las infecciones por el genotipo 16 del virus del papiloma presentan un riesgo variable de cáncer

La carcinogenicidad única del HPV16 depende de la proteína E7

E.P. | 12 - Septiembre - 2017 15:35 h.

El genotipo 16 del virus del papiloma humano (VPH-16) representa aproximadamente la mitad de todos los cánceres cervicales, pero investigadores informan en un artículo que se publica en la revista 'Cell' han descubierto que no todas las infecciones son iguales. Un análisis del genoma de este virus de 5.570 muestras de células y tejidos humanos reveló que el virus en realidad consiste en miles de genomas únicos, de tal manera que las mujeres infectadas que viven en la misma región a menudo tienen diferentes secuencias de HPV16 y riesgos variables para el cáncer.

Las mujeres con lesiones precancerosas o cáncer tenían más probabilidades de tener versiones particulares del gen viral E7, que los investigadores están ahora interesados en apuntar. Más de medio millón de mujeres son diagnosticadas con cáncer cervical y se producen más de 200.000 muertes cada año. Casi todos los casos de cáncer de cuello uterino se pueden atribuir a una infección persistente con uno de una docena de tipos de VPH de alto riesgo, especialmente HPV16; pero no está claro por qué VPH16 plantea un riesgo de cáncer mucho mayor que otros tipos de VPH.

"Nuestros hallazgos sugieren un cambio de paradigma desde pensar en VPH16 como una sola entidad viral que experimenta lenta deriva genética a considerar cada HPV16 aislado como un virus separado, con posiblemente diferente potencial carcinogénico, lo que necesariamente conducirá a una re-interpretación de la historia natural del VPH y la carcinogénesis", dice la autora principal, Lisa Mirabello, del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. "Además, la observación de que la proteína E7 del HPV16 no varía para el cáncer cervical sugiere que debemos redoblar nuestros esfuerzos para desarrollar medicamentos para desactivar la proteína E7", plantea.

"Entender el mecanismo de la carcinogenicidad única del HPV16 sería útil para los investigadores y diseñadores terapia de prevención individualizada", dice el coautor principal, Mark Schiffman del Instituto Nacional del Cáncer, un organismo parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inlgés), de Estados Unidos.

Para abordar esta brecha en el conocimiento, Mirabello y Schiffman se asociaron con el coautor senior Robert Burk, del Colegio Albert Einstein de Medicina, para secuenciar el genoma completo de 5.570 muestras de células y tejidos infectados con HPV16 de mujeres de todo el mundo e identificar asociaciones entre variantes genéticas de HPV16 y el riesgo de precáncer de cuello uterino y cáncer. "Este es el mayor estudio de genomas enteros de HPV16 hasta la fecha --dice Burk--. Incrementa el número de genomas de HPV16 estudiados y es el primer gran estudio para evaluar la variación que se produce a lo largo del genoma del VPH16 a nivel de aislamiento vinculado con el desarrollo del cáncer".

Mismas secuencias del virus en todo el cuerpo de cada mujer infectada

Sorprendentemente, la gran mayoría de las secuencias de VPH16 evaluadas fueron únicas para cada mujer infectada. Dentro de una mujer, el virus VPH16 tenía la misma secuencia genómica en múltiples sitios corporales. "Hubo un inesperadamente alto nivel de diversidad de VPH16 aislado entre las mujeres, lo que fue sorprendente, dado el hecho de que el genoma de VPH16 se replica para utilizar la máquina de la célula huésped y tiene una tasa de mutación lenta -dice Mirabello--. Esto tiene implicaciones clínicas importantes para los patrones de transmisión del VPH, la liquidación viral y la persistencia".

Por otra parte, VPH16 tenía significativamente menos variantes en todo el genoma en precáncer y pacientes con cáncer en comparación con sujetos control con infecciones benignas. Este patrón también se observó claramente cuando los investigadores enfocaron su análisis en el gen E7 causante del cáncer. "Estos resultados sugieren que la carcinogenicidad única del HPV16 depende de la proteína E7 que permanece en su forma exacta --subraya Schiffman--. E7 fue la misma en los cánceres de todo el mundo. Tiene que conservarse para que se forme el cáncer. Cualquier cambio parecía quitarle su capacidad de llevar al cáncer".

En futuros estudios, los investigadores estudiarán cómo el genoma del VPH16 cambia con el tiempo dentro de las personas para comprender mejor cómo se desarrolla. También analizarán los mecanismos por los cuales E7 contribuye al riesgo de cáncer, con el objetivo de ayudar a diseñar terapias dirigidas a esta proteína. Además, determinarán si sus hallazgos se extienden a otros tipos de VPH de alto riesgo.

"Estamos empezando a entender qué significan los hallazgos genéticos con respecto a la función del VPH16 y cómo podríamos usar lo que encontramos para prevenir o tratar el cáncer de cuello de útero. Los hallazgos no cambian el cribado ni las vacunas en este punto, pero podrían ser importantes, por ejemplo, en la comprensión de cómo determinar qué infecciones por VPH representan el mayor riesgo de producir cáncer --dice Burk--. Un paciente diagnosticado con una infección y una lesión de VPH16 necesita someterse a una evaluación diagnóstica cuidadosa basada en parámetros clínicos establecidos. Este trabajo presenta objetivos futuros para las intervenciones terapéuticas, pero requiere un trabajo significativo".