El perfil molecular redefine a los tumores cerebrales

Un nuevo estudio confirma que la mutación en el gen IDH1 se asocia con un mejor pronóstico en el cáncer del sistema nervioso central.

Sonia Moreno | 06/11/2017 00:00

Gregorio Rodríguez-Boto, neurocirujano del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda, en Madrid. (Luis Camacho)

En junio de 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó la clasificación de los tumores del sistema nervioso central. Con respecto a la anterior, de 2007, y por primera vez, se combinaban datos moleculares y genéticos de los tumores con los histológicos. La revisión, fruto de un trabajo colaborativo de 117 neuropatólogos de 20 países, introdujo nueve entidades y retiró cuatro (tumor neuroectodérmico primitivo o pnet, gliomatosis cerebri, ependimoma celular y astrocitoma protoplásmico y fibrilar). Además, entre otras novedades, entidades confusas como el oligoastrocitoma queda definido genética y molecularmente, así como las diferentes variantes genéticas del meduloblastoma, y se determina que la invasión de un meningioma en cerebro constituye un criterio de atipicidad, por citar algunos de los cambios.

Pero en esencia, destaca Gregorio Rodríguez-Boto, neurocirujano del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda, en Madrid, esta revisión se enmarca dentro de "una nueva era conceptual en el entendimiento y manejo de los tumores del sistema nervioso central (SNC), donde deben considerarse la presencia de la alteraciones genéticas para considerar implicaciones pronósticas y terapéuticas. Ahora, el siguiente paso es diseñar nuevas terapias atendiendo a ese perfil molecular".

Partiendo de este concepto, Rodríguez-Boto dirige una línea de investigación sobre mutaciones genéticas de los tumores cerebrales. El trabajo, que contó con el apoyo de una beca FIS, comenzó en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid y ahora continúa en el Hospital Puerta de Hierro, llevado a cabo por especialistas de los servicios de Análisis Clínicos, Neurocirugía, Epidemiología y Patología, así como de las universidades Complutense y Autónoma, también en Madrid. Estos autores han confirmado, en un estudio que se publica en Brain and Behavior, que los pacientes con tumores cerebrales que tienen una mutación en el gen del isocitrato deshidrogenasa (IDH1) presentan un mejor pronóstico.

De momento, el abordaje de este tipo de cáncer se basa en la cirugía, radio y quimioterapia, pero la investigación acerca más las terapias dirigidas

La mutación en IDH1 puede aparecer en el 10-15 por ciento de todos los tumores cerebrales, y se estima que en los glioblastomas secundarios está presente en un 70 por ciento. De hecho, los tumores con IDH1 mutado ya quedan reflejados en la nueva clasificación de la OMS, recuerda Rodríguez-Boto.

En el trabajo estudiaron en total a 80 pacientes afectos de tumores cerebrales, que se distribuyeron en 73 primarios (gliomas, meningiomas, hemangiopericitomas y hemangioblastomas) y 7 secundarios (provenientes de un glioma de bajo grado previamente conocido). "La mutación en IDH1 se encontró en 12 pacientes (el 15 por ciento de los sujetos estudiados). Apareció con más frecuencia en los tumores secundarios (71,4 por ciento), mientras solo lo hizo en el 9,7 por ciento de los primarios, con diferencias estadísticamente significativas. Esa mutación estuvo exclusivamente presente en los tumores supratentoriales y fue más frecuente en los oligodendrogliomas primarios grado II (no anaplásicos) y en los glioblastomas secundarios. Además, su presencia se relacionó significativamente con una mayor supervivencia libre de enfermedad y con una mayor supervivencia global, es decir, con un mejor pronóstico final", detalla a DM Rodríguez-Boto.

El estudio también analizaba el impacto del polimorfismo (C/T) en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Si bien los investigadores encontraron la mutación en 16 pacientes (el 20 por ciento de los casos) -con más frecuencia en los tumores primarios, en especial, en oligodendrogliomas-, "no vimos relación alguna entre esta mutación y el riesgo de progresión tumoral, recidiva o la supervivencia".

Batería de genes

Esta línea de investigación continúa ahora con un nuevo enfoque, que es analizar, en colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), una batería de 42 genes en 38 glioblastomas. "Gracias al desarrollo de las plataformas de secuenciación podemos ampliar el número de genes que estudiamos; hemos optado además por centrarnos en el tumor cerebral más mortífero, el glioblastoma". De momento, el neurocirujano reconoce que conocer el perfil molecular de estos tumores no influye en el tratamiento actual, basado en la cirugía y en la radioterapia y quimioterapia. No obstante, confía en la investigación que ahora se encamina al diseño de fármacos dirigidos frente a esas mutaciones concretas, y en la posibilidad de reposicionar las moléculas disponibles.

Los tumores no son homogéneos y eso en el acto quirúrgico se traduce en intentar la resección más completa posible para facilitar su estudio

Un ejemplo de esta estrategia es el manejo de los glioblastomas que tienen la mutación V600E en BRAF y se pueden tratar con vemurafenib, en principio indicado en pacientes con tumores que presentan esa mutación en otras localizaciones.

Además de añadir el estudio molecular del tumor al histológico, hay que tener presente la existencia de los clones tumorales. "Los tumores no son homogéneos: hay clones diferentes y cada uno puede tener un perfil genético distinto. Existe la sospecha de que la cirugía, la radio y quimioterapia pueden llegar a seleccionar el gen superviviente, y que ese clon es el origen de las recidivas, y a la larga, del fallecimiento del paciente". Abundando en esa idea, un estudio del pasado mes en Nature Medicine, realizado por un equipo de científicos del Hospital de Cleveland, en Estados Unidos, mostraba por primera vez dos tipos de células madre tumorales en el glioblastoma.

En el acto quirúrgico, el concepto de la heterogeneidad tumoral invita a "realizar la resección más completa posible del tumor para poder asegurar toda la información disponible. Entre una biopsia y una resección parcial, mejor optar por esta última; es recomendable que el patólogo trabaje con toda la pieza, sin desechar nada", continúa Rodríguez-Boto. Y añade que para caracterizar a las células madre tumorales lo idóneo sería intervenir al paciente en la recidiva e identificar así al clon superviviente.