PUBLICADO EN 'NATURE'
Desarrollan un anticuerpo para la lesión cerebral traumática
JANO.es · 16 julio 2015 10:31
Un estudio muestra cómo la proteína tau tóxica induce un proceso neurodegenerativo que comienza apenas unas horas después de la lesión.
Una investigación liderada por expertos del Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC, por sus siglas en inglés), en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, acaba de proporcionar la primera evidencia de la vinculación de la lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) a la enfermedad de alzhéimer y la encefalopatía traumática crónica (CTE) y ofrece la posibilidad de una intervención temprana para prevenir el desarrollo de estas patologías neurodegenerativas debilitantes. Los autores han desarrollado un anticuerpo para el tratamiento de la lesión cerebral traumática.
La lesión cerebral traumática puede resultar de lesiones deportivas por contacto repetitivo o la exposición a explosiones o bomas y es uno de los factores de riesgo más importantes tanto para la enfermedad de alzhéimer como para la encefalopatía traumática crónica.
En un estudio publicado en Nature, los investigadores detallan cómo una isoforma deforme de la proteína tau puede desarrollarse tan sólo 12 horas después de la lesión cerebral traumática, poniendo en marcha un curso destructivo de eventos que pueden llevar a la neurodegeneración generalizada. Los científicos han desarrollado un potente anticuerpo que puede detectar y destruir esta proteína altamente tóxica de manera selectiva.
"La TBI es la principal causa de muerte y discapacidad en niños y adultos jóvenes, y también afecta a aproximadamente el 20 por ciento de los más de dos millones de soldados que se han desplegado en Irak y Afganistán", destaca el coautor Kun Ping Lu, jefe de la División de Terapéutica Traslacional en el Departamento de Medicina de BIDMC y profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS, por sus siglas en inglés).
"Nuestro estudio muestra que un proceso neurodegenerativo temprano inducido por la proteína tau tóxica puede comenzar apenas unas horas después de una lesión cerebral traumática. En modelos celulares de estrés y modelos de ratones que simulan TBI relacionada con el deporte y acciones militares, la producción de esta proteína patógena, llamada P-tau cis, interrumpe el funcionamiento neurológico normal, se extiende a otras neuronas y conduce a la muerte neuronal generalizada", explica.
"Hemos desarrollado un potente anticuerpo monoclonal que puede prevenir la aparición de la neurodegeneración generalizada mediante la identificación y la neutralización de esta proteína tóxica y la restauración de las habilidades estructurales y funcionales de las neuronas", añade.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia en las personas mayores y en la actualidad afecta a más de 5 millones de estadounidenses y 30 millones de personas en todo el mundo. La encefalopatía traumática crónica es una enfermedad degenerativa del cerebro asociada con una serie de síntomas neurológicos, incluyendo tomar riesgos, la agresión y la depresión, y también puede conducir a la demencia progresiva.
La investigación anterior ha demostrado que la fosforilación anormal de la proteína tau subyace a la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. En los últimos años, el laboratorio de Lu descubrió que existen dos isoformas de tau, o formas, una que funciona y otra causante de la enfermedad.
"La proteína tau saludable se encuentra en el cerebro y sirve para montar y sustentar microtúbulos, los 'sistemas de andamios' que dan a las neuronas su forma única y son parte integral de la memoria y el funcionamiento normal del cerebro", explica Lu. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, CTE y otras patologías neurodegenerativas, colectivamente llamadas tauopatías, tau se enreda y es incapaz de funcionar correctamente.
"Estudios recientes de CTE en los cerebros de los boxeadores, jugadores de fútbol americano y veteranos expuestos a explosiones han identificado extensos ovillos neurofibrilares de tau -recuerda--. Pero, debido a que estos ovillos no se detectaron hasta meses o, más probablemente, años después de TBI, no se ha sabido si la tauopatía es una causa o una consecuencia de la enfermedad neurodegenerativa relacionada con TBI. Hemos demostrado ahora que es una causa de estas enfermedades".
El coautor principal del nuevo estudio Xiao Zhen Zhou, también investigador en la División de Terapéutica Traslacional y profesor asistente de Medicina en el HMS del BIDMC, había desarrollado previamente anticuerpos policlonales capaces de distinguir entre dos isoformas distintas de la proteína tau fosforilada.
La isoforma conocida como trans está en una forma relajada y es importante para el funcionamiento normal del cerebro. La otra isoforma, conocida como cis, está en una forma retorcida y es propensa a enredarse. P-tau cis es una proteína patógena temprana que conduce a la tauopatía y la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.
"En este nuevo estudio, quisimos averiguar si P-tau cis está presente después de TBI y, en caso afirmativo, cómo eliminarla del cerebro sin interrumpir el funcionamiento sano de P-tau trans --relata Zhou--. Hemos generado un anticuerpo monoclonal capaz de detectar y eliminar P-tau cis muy pronto en el proceso de la enfermedad".
La lesión cerebral traumática puede resultar de lesiones deportivas por contacto repetitivo o la exposición a explosiones o bomas y es uno de los factores de riesgo más importantes tanto para la enfermedad de alzhéimer como para la encefalopatía traumática crónica.
En un estudio publicado en Nature, los investigadores detallan cómo una isoforma deforme de la proteína tau puede desarrollarse tan sólo 12 horas después de la lesión cerebral traumática, poniendo en marcha un curso destructivo de eventos que pueden llevar a la neurodegeneración generalizada. Los científicos han desarrollado un potente anticuerpo que puede detectar y destruir esta proteína altamente tóxica de manera selectiva.
"La TBI es la principal causa de muerte y discapacidad en niños y adultos jóvenes, y también afecta a aproximadamente el 20 por ciento de los más de dos millones de soldados que se han desplegado en Irak y Afganistán", destaca el coautor Kun Ping Lu, jefe de la División de Terapéutica Traslacional en el Departamento de Medicina de BIDMC y profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS, por sus siglas en inglés).
"Nuestro estudio muestra que un proceso neurodegenerativo temprano inducido por la proteína tau tóxica puede comenzar apenas unas horas después de una lesión cerebral traumática. En modelos celulares de estrés y modelos de ratones que simulan TBI relacionada con el deporte y acciones militares, la producción de esta proteína patógena, llamada P-tau cis, interrumpe el funcionamiento neurológico normal, se extiende a otras neuronas y conduce a la muerte neuronal generalizada", explica.
"Hemos desarrollado un potente anticuerpo monoclonal que puede prevenir la aparición de la neurodegeneración generalizada mediante la identificación y la neutralización de esta proteína tóxica y la restauración de las habilidades estructurales y funcionales de las neuronas", añade.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia en las personas mayores y en la actualidad afecta a más de 5 millones de estadounidenses y 30 millones de personas en todo el mundo. La encefalopatía traumática crónica es una enfermedad degenerativa del cerebro asociada con una serie de síntomas neurológicos, incluyendo tomar riesgos, la agresión y la depresión, y también puede conducir a la demencia progresiva.
La investigación anterior ha demostrado que la fosforilación anormal de la proteína tau subyace a la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. En los últimos años, el laboratorio de Lu descubrió que existen dos isoformas de tau, o formas, una que funciona y otra causante de la enfermedad.
"La proteína tau saludable se encuentra en el cerebro y sirve para montar y sustentar microtúbulos, los 'sistemas de andamios' que dan a las neuronas su forma única y son parte integral de la memoria y el funcionamiento normal del cerebro", explica Lu. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, CTE y otras patologías neurodegenerativas, colectivamente llamadas tauopatías, tau se enreda y es incapaz de funcionar correctamente.
"Estudios recientes de CTE en los cerebros de los boxeadores, jugadores de fútbol americano y veteranos expuestos a explosiones han identificado extensos ovillos neurofibrilares de tau -recuerda--. Pero, debido a que estos ovillos no se detectaron hasta meses o, más probablemente, años después de TBI, no se ha sabido si la tauopatía es una causa o una consecuencia de la enfermedad neurodegenerativa relacionada con TBI. Hemos demostrado ahora que es una causa de estas enfermedades".
El coautor principal del nuevo estudio Xiao Zhen Zhou, también investigador en la División de Terapéutica Traslacional y profesor asistente de Medicina en el HMS del BIDMC, había desarrollado previamente anticuerpos policlonales capaces de distinguir entre dos isoformas distintas de la proteína tau fosforilada.
La isoforma conocida como trans está en una forma relajada y es importante para el funcionamiento normal del cerebro. La otra isoforma, conocida como cis, está en una forma retorcida y es propensa a enredarse. P-tau cis es una proteína patógena temprana que conduce a la tauopatía y la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.
"En este nuevo estudio, quisimos averiguar si P-tau cis está presente después de TBI y, en caso afirmativo, cómo eliminarla del cerebro sin interrumpir el funcionamiento sano de P-tau trans --relata Zhou--. Hemos generado un anticuerpo monoclonal capaz de detectar y eliminar P-tau cis muy pronto en el proceso de la enfermedad".
Una proteína tóxica dependiente de la gravedad de la lesión
La tecnología de anticuerpos monoclonales es un popular enfoque de desarrollo de fármacos, que permitió a los investigadores tanto detectar como neutralizar sólo la tóxica P-tau cis. Después de confirmar la existencia de esta isoforma tóxica de tau cis en el tejido cerebral de humanos que habían muerto por CTE, los autores simularon lesiones de contacto en el deporte y relacionadas con explosiones en modelos de ratones, y encontraron que la inducción del cerebro de P-tau es dependiente de la gravedad de la lesión y la frecuencia.
"La leve lesión cerebral traumática, también conocida como conmoción cerebral, lleva a una inudcción moderada y transitoria de P-tau cis -explica Lu--. Sin embargo, las conmociones cerebrales repetitivas, como puede ocurrir en los deportes de contacto, pueden resultar en una sólida y persistente inducción de P-tau cis. Esto es similar a lo que se produce después de una sola lesión cerebral traumática severa causada por una explosión o un impacto".
Experimentos posteriores revelaron que la proteína P-tau cis interrumpe sistemas de andamios microtúbulos del cerebro y el transporte de la mitocondria, la central eléctrica que proporciona la energía para la función neuronal, y, finalmente, conduce a la muerte neuronal por apoptosis. La investigación también mostró que, con el tiempo, P-tau cis se extiende progresivamente por todo el cerebro. El tratamiento de TBI con el anticuerpo cis eliminó la P-tau cis tóxica, impidió la tauopatía generalizada y la muerte de las neuronas y restauró la estructura del cerebro y la función.
"Estos experimentos nos revelan que P-tau cis tiene la capacidad de matar una neurona tras otra, provocando eventualmente los ovillos neurofibrilares generalizados y la atrofia cerebral, que son las lesiones características tanto de la enfermedad de Alzheimer como de CTE", subraya Lu.
"Hemos determinado que P-tau cis es un piloto precoz de la enfermedad neurodegenerativa después de una lesión cerebral y que la tauopatía es una causa de la enfermedad de Alzheimer y CTE relacionadas con TBI. También hemos determinado que el anticuerpo cis puede tratar TBI y prevenir sus consecuencias a largo plazo en modelos de ratón. Los próximos pasos importantes serán establecer P-tau cis como un nuevo biomarcador para ayudar a la detección temprana y humanizar el anticuerpo cis para el tratamiento de los pacientes con lesión cerebral traumática", adelanta.
La tecnología de anticuerpos monoclonales es un popular enfoque de desarrollo de fármacos, que permitió a los investigadores tanto detectar como neutralizar sólo la tóxica P-tau cis. Después de confirmar la existencia de esta isoforma tóxica de tau cis en el tejido cerebral de humanos que habían muerto por CTE, los autores simularon lesiones de contacto en el deporte y relacionadas con explosiones en modelos de ratones, y encontraron que la inducción del cerebro de P-tau es dependiente de la gravedad de la lesión y la frecuencia.
"La leve lesión cerebral traumática, también conocida como conmoción cerebral, lleva a una inudcción moderada y transitoria de P-tau cis -explica Lu--. Sin embargo, las conmociones cerebrales repetitivas, como puede ocurrir en los deportes de contacto, pueden resultar en una sólida y persistente inducción de P-tau cis. Esto es similar a lo que se produce después de una sola lesión cerebral traumática severa causada por una explosión o un impacto".
Experimentos posteriores revelaron que la proteína P-tau cis interrumpe sistemas de andamios microtúbulos del cerebro y el transporte de la mitocondria, la central eléctrica que proporciona la energía para la función neuronal, y, finalmente, conduce a la muerte neuronal por apoptosis. La investigación también mostró que, con el tiempo, P-tau cis se extiende progresivamente por todo el cerebro. El tratamiento de TBI con el anticuerpo cis eliminó la P-tau cis tóxica, impidió la tauopatía generalizada y la muerte de las neuronas y restauró la estructura del cerebro y la función.
"Estos experimentos nos revelan que P-tau cis tiene la capacidad de matar una neurona tras otra, provocando eventualmente los ovillos neurofibrilares generalizados y la atrofia cerebral, que son las lesiones características tanto de la enfermedad de Alzheimer como de CTE", subraya Lu.
"Hemos determinado que P-tau cis es un piloto precoz de la enfermedad neurodegenerativa después de una lesión cerebral y que la tauopatía es una causa de la enfermedad de Alzheimer y CTE relacionadas con TBI. También hemos determinado que el anticuerpo cis puede tratar TBI y prevenir sus consecuencias a largo plazo en modelos de ratón. Los próximos pasos importantes serán establecer P-tau cis como un nuevo biomarcador para ayudar a la detección temprana y humanizar el anticuerpo cis para el tratamiento de los pacientes con lesión cerebral traumática", adelanta.
Noticias relacionadas
12 Mar 2013 - Actualidad
Una sola conmoción puede ocasionar un daño cerebral estructural y permanente
La lesión cerebral traumática leve (MTBI) o conmoción cerebral representa al menos el 75% de todas las lesiones cerebrales traumáticas.
25 Jul 2011 - Actualidad
Identifican los mecanismos de la lesión cerebral traumática
Expertos estadounidenses demuestran que las fuerzas desatadas por una explosión alteran la estructura del complejo de adhesión focal, lo que causa una reacción en cadena de destrucción molecular dentro de las células nerviosas del cerebro.
06 Jun 2008 - Actualidad
La hipotermia inducida no protege el cerebro en niños con lesión traumática
Un estudio norteamericano concluye que reducir la temperatura corporal por debajo de lo normal se asocia incluso a un peor pronóstico
.png)
No hay comentarios:
Publicar un comentario