Los inhibidores de PIK3CA podrían curar malformaciones venosas

Una mutación activadora del gen PIK3CA, relacionado con el cáncer, puede dar lugar a un crecimiento excesivo de los vasos sanguíneos, según una línea de investigación en la que trabaja José Baselga, del Sloan Kettering Cancer Center, de Nueva York (Estados Unidos); Mariona Graupera, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), de Barcelona, y Eulàlia Baselga Torres, del Hospital de San Pablo, de Barcelona.

Karla Islas Pieck | karla.islas@diariomedico.com | 30/03/2016 19:00

Eulalia Baselga, del Hospital de San Pablo, en Barcelona. (Jaume Cosialls)

Un fármaco que está actualmente en ensayos clínicos en pacientes con cáncer también podría ser utilizado para tratar una enfermedad dolorosa y a menudo incurable causada por uncrecimiento excesivo de los vasos sanguíneos dentro de la piel, según se desprende de dos estudios realizados en ratones en los que han participado Eulàlia Baselga, del Servicio de Dermatología del Hospital de San Pablo, de Barcelona; Mariona Graupera, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), de Barcelona; José Baselga, del Sloan Kettering Cancer Center (MSK), en Nueva York (Estados Unidos), y Bart Vanhaesebroeck, del University College de Londres (Reino Unido). Los resultados se publican en dos artículos independientes, pero complementarios, en la revista Science Translational Medicine.

Los investigadores modificaron ratones genéticamente para introducirles una mutación en PIK3CA y pudieron comprobar que desarrollaron, de forma inesperada, malformaciones venosas (MV) que se caracterizan por la presencia de vasos sanguíneos dilatados y deformes, y pueden aparecer debajo de la piel, causando dolor y desfiguración, o profundos en el cuerpo, dando lugar a varios problemas de salud. Hasta ahora no existe tratamiento eficaz contra esta patología. Ambos equipos llegaron a conclusiones similares, ha explicado Eulàlia Baselgaa Diario Médico.

Ha comentado que se trata de un hallazgo sorprendente, que se debe a una "casualidad bien observada" por el primer autor de uno de los artículos, el catalán Pau Castel, que trabaja en el MSK, y que estaba intentando inducir cáncer de útero en modelos animales de ratón cuando "algo salió mal" y observó que los animales sufrían estas malformaciones. Fue entonces cuandoJosé Baselga contactó con el equipo de Eulàlia Baselga, en Barcelona, para estudiar a fondo este efecto y su relación con el gen PIK3CA.

Posteriormente, los científicos analizaron genéticamente muestras de MV que provenían de 13 niños que participan en estudios de genética de la piel dirigidos por Veronica Kinsler, del UCL Institute of Child Health, en Londres (Reino Unido), y de 32 pacientes del Hospital de San Pablo, de Barcelona.

Estos análisis revelaron que más de una cuarta parte de los pacientes tenían el mismo tipo de mutación en PIK3CA que la que fue diseñada en los ratones utilizados en el estudio. En consecuencia, los investigadores probaron diferentes fármacos en estos animales en busca de un tratamiento eficaz contra la enfermedad.

"La rapamicina es un fármaco que bloquea un proceso de señalización iniciado por la proteína PIK3CA, por lo que detiene uno de sus efectos pero sin llegar a bloquearla en su origen", explica la primera autora del estudio, Sandra Castillo (UCL Cancer Institute). "Cuando dimos rapamicina a los ratones se mostró beneficio clínico, pero en pacientes este fármaco puede tener efectos secundarios graves y comprometer el sistema inmune. Los investigadores del MSK probaron entonces en los ratones distintas drogas que inhiben directamente la PIK3CA, desarrolladas en un principio para tratar el cáncer. Estos medicamentos funcionaron bien y también redujeron significativamente el tamaño de las malformaciones, no sólo cuando se administraron de forma sistémica, sino también cuando se aplicaron de forma tópica con crema".

Aunque los inhibidores de PIK3CA son más específicos que muchos otros medicamentos contra el cáncer, todavía podrían tener efectos secundarios. Por lo tanto, una crema tópica podría proporcionar un tratamiento más específico para las MV, reduciendo el efecto sistémico de estos inhibidores. Sin embrago, cabe destacar que es necesario continuar investigando antes de que este enfoque pueda ser probado en pacientes.

"Es increíblemente emocionante haber tropezado con nuevas opciones de tratamiento para estas malformaciones vasculares, esencialmente por accidente", en palabras deVanhaesebroeck. "Inicialmente nos propusimos investigar el cáncer mediante la inducción en ratones de mutaciones en PIK3CA, sin tener idea de que éstas pudieran estar relacionadas con otras enfermedades. Cuando enseñamos muestras de los ratones a Neil Sebire, patólogo del Great Ormond Street Hospital for Children, de Londres (Reino Unido), todos nos sorprendimos cuando nos dijo que las muestras tenían el mismo aspecto que las de los pacientes con MV. Todavía no está claro por qué en estos individuos dicha mutación provoca MV en lugar de cáncer, por lo que es necesario continuar investigando para entender esta dicotomía".

Graupera fue quien descubrió por primera vez la importancia de PIK3CA en la formación de vasos sanguíneos. "Este trabajo apoya la teoría de que los vasos sanguíneos son mucho más sensibles a PIK3CA que otras células. Anteriormente vimos qué es lo que sucede cuando se inactiva PIK3CA, pero aquí descubrimos que una mutación activadora en el gen puede dar lugar a un crecimiento excesivo de los vasos sanguíneos. En el cáncer, los tumores necesitan formar nuevos vasos sanguíneos para poder sobrevivir y diseminarse. Los medicamentos diseñados para detener este proceso y, en consecuencia, evitar el aporte de nutrientes hacia los tumores, se encuentran actualmente en ensayos clínicos, y ahora esperamos que estos fármacos también puedan tener un papel clave en el tratamiento de las MV".

Sistémico y tópico

Los investigadores del San Pablo probaron primero el tratamiento sistémico con los inhibidores del PIK3CA y pudieron comprobar que este tipo de fármacos revierte las malformaciones venosas en los ratones. Después replicaron el experimento por la vía tópica, con resultados similares. "Incluso pudimos comprobar que administrar el tratamiento a hembras de ratón afectadas durante la gestación conseguía que las crías de ratón nacieran libres de estas malformaciones".

Ahora, el próximo paso será desarrollar la crema y proceder a los ensayos clínicos en humanos, lo que podría llevar, "siendo muy optimistas, unos cinco años más", según Baselga.