GENÉTICA
La terapia de precisión amplía su protagonismo en la clínica diaria
El desciframiento de mutaciones irá sumando patologías candidatas a esta nueva medicina. La secuenciación masiva de genes ha supuesto una revolución en el diagnóstico.
Raquel Serrano. Madrid | raquelserrano@unidadeditorial.es | 17/10/2016 00:00
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Juan Tamargo, catedrático de Farmacología de la Universidad Complutense; Luis Paz-Ares, jefe de Oncología Médica del 12 de Octubre, y Rafael Cantón, jefe de Microbiología del Ramón y Cajal, todos en Madrid. (Jose Luis Pindado)
El futuro de los tratamientos médicos se encamina hacia la precisión. Para ello, la genética molecular y la tecnología de vanguardia están yendo de la mano consiguiendo que en algunos ámbitos clínicos esta citada precisión sea una realidad. Pocos ámbitos médicos se escapan a su influjo: hematología, neurología, cáncer, enfermedades raras, cardiología o infecciosas,entre otros, ya que el objetivo es establecer diagnósticos y tratamientos que se dirijan específicamente a las mutaciones que están en el origen de cada enfermedad.
Reconocidos investigadores y clínicos que han participado en la Jornada de Medicina de Precisión, organizada por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), en Madrid, y la Asociación Española de Genética Humana, que preside Juan C. Cigudosa, así lo han recalcado. En cáncer de pulmón, por ejemplo, Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica y de la Unidad Mixta de Cáncer de Pulmón del Hospital 12 de Octubre-CNIO, en Madrid, dice que la unión de perfiles genéticos, inmunológicos y biológicos centra la precisión, "hecho que está consiguiendo que algunos pacientes puedan llegar a ser supervivientes a largo plazo".
- Los cánceres de pulmón con ciertas mutaciones en los genes ALK y EGFR ya disponen de tratamientos guiados por alteraciones genéticas
Terapias guiadas
Aunque quedan muchas mutaciones por hallar, las técnicas de secuenciación masiva de mutaciones han ayudado a la detección de alteraciones específicas (EGFR, ALK, K-Ras) en cáncer de pulmón. "Para un 15 por ciento de ellos existen tratamientos guiados por alteraciones genómicas. Los tumores con mutaciones en EGFR tienen terapéuticas específicas, así como los mutados en ALK". El oncólogo añade además que la respuesta a los tratamientos tiene también una base molecular. "La respuesta y la resistencia terapéutica también se basan en una o unas mutaciones secundarias al gen. Ello produce activación de vías secundarias para las que también se han desarrollado inhibidores de tercera generación".
Aunque quedan muchas mutaciones por hallar, las técnicas de secuenciación masiva de mutaciones han ayudado a la detección de alteraciones específicas (EGFR, ALK, K-Ras) en cáncer de pulmón. "Para un 15 por ciento de ellos existen tratamientos guiados por alteraciones genómicas. Los tumores con mutaciones en EGFR tienen terapéuticas específicas, así como los mutados en ALK". El oncólogo añade además que la respuesta a los tratamientos tiene también una base molecular. "La respuesta y la resistencia terapéutica también se basan en una o unas mutaciones secundarias al gen. Ello produce activación de vías secundarias para las que también se han desarrollado inhibidores de tercera generación".
En esta jornada, una de las programadas para celebrar el 30 aniversario del ISCIII, tal y como se informó la semana pasada en diariomedico.com, Juan Tamargo, catedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, presentó algunos de los resultados sobre mutaciones que se desprenden del Itaca, un proyecto multicéntrico español centrado en el diagnóstico, genotipado y análisis funcional de los síndromes arritmogénicos producidos por canalopatías determinadas genéticamente. Según Tamargo, coordinador del Itaca, se ha estudiado a pacientes en los que se sospecha que la arritmia es producida por una mutación en un gen que codifica una proteína que constituye un canal iónico cardiaco o que forma parte del canalosoma.
Genes de Muerte súbita
En relación con la muerte súbita genéticamente determinada, el catedrático ha explicado que los estudios en familias afectadas, algunos de cuyos miembros fallecieron a consecuencia del síndrome de QT largo, así como otros que presentaron muerte súbita, y de la que el QT largo era también el principal sospechoso, "han revelado que carecían de mutaciones en QT largo. Finalmente, en estos grupos se pudo confirmar que mutaciones relacionadas con la embriogénesis cardiaca, básicamente las enmarcadas en el gen R311C, son las que afectan al ventrículo humano. R311C también parece prolongar la DPA en miocitos ventriculares y, a la larga, sería la responsable del síndrome de QT largo".
En relación con la muerte súbita genéticamente determinada, el catedrático ha explicado que los estudios en familias afectadas, algunos de cuyos miembros fallecieron a consecuencia del síndrome de QT largo, así como otros que presentaron muerte súbita, y de la que el QT largo era también el principal sospechoso, "han revelado que carecían de mutaciones en QT largo. Finalmente, en estos grupos se pudo confirmar que mutaciones relacionadas con la embriogénesis cardiaca, básicamente las enmarcadas en el gen R311C, son las que afectan al ventrículo humano. R311C también parece prolongar la DPA en miocitos ventriculares y, a la larga, sería la responsable del síndrome de QT largo".
- En enfermedad infecciosa, la microbiota es importante y se ha ampliado a órganos como la placenta y al tracto respiratorio superior
Estos descubrimientos genéticos cobran especial relevancia teniendo en cuenta el elevado porcentaje de personas afectadas de cardiopatías en muchas de las cuales es imposible confirmar su origen. Una vez más, hay que remarcar, señala Tamargo, que "las técnicas de secuenciación genética han diferenciado mutaciones muy diversas en síndromes de QT largo".
Similar panorama halagüeño de medicina personalizada se ha abierto en enfermedad infecciosa. Aquí, la microbiota es esencial para equilibrar los microorganismos presentes en el organismo y cuya alteración puede conducir a colonización e infección. Se estudia, de hecho, en carcinogénesis intestinal: estómago y páncreas, por ejemplo.
Sin embargo, Rafael Cantón, jefe de Servicio de Microbiología del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, ha explicado la expansión del concepto microbiota a órganos como "la placenta, que puede variar en cesárea y parto normal y tener un papel en los CIR, y del aparato respiratorio superior, cuya alteración puede causar infección nosocomial, EPOC y fibrosis quística".
La heterogeneidad, reto en las enfermedades raras
El actual nivel de conocimiento de las alteraciones moleculares está permitiendo ofrecer terapia personalizada en algunas enfermedades raras, aunque en otros grupos se está aún lejos de encontrar diagnóstico y tratamiento. No obstante, se sigue trabajando en el objetivo marcado por la UE para genética molecular: ofertar diagnóstico y tratamiento", según Montserrat Milá, jefa de sección de Genética Molecular del Servicio de Bioquímica y Genética Molecular del Hospital Clínico de Barcelona, que ha participado en la jornada de Medicina de Precisión celebrada en Madrid.
La genetista ha recordado que el análisis genético en enfermedades raras es complejo, debido al carácter heterogéneo de las patologías. Sin embargo, la secuenciación masiva de genes ha supuesto una revolución, aun teniendo en cuenta esta variabilidad.
Dos ejemplos
Se ha centrado concretamente en dos patologías raras: la discapacidad intelectual y la fibrosis quística, en la que se han encontrado mas de 2.000 mutaciones diferentes, polimorfismos y un gen preferente, el CFTR. "El estudio de muchos afectados ha ofertado terapias más precisas, como las basadas en moduladores de diversa actuación, y elevar la esperanza de vida hasta los 40 años, antes algo casi imposible". La discapacidad intelectual, que afecta a casi el 3 por ciento de la población y que englobaría a los trastornos del neurodesarrollo y autismo, entre otros, es de estudio complejo, más aún cuando son formas no sindrómicas no asociadas a síntomas específicos. "En estos trastornos, las técnicas de alta resolución han sido decisivas pues han detectado mutaciones para un 60 por ciento de ellos. Pero todavía queda un 40 por ciento sin descifrar. Estamos en los inicios".
Se ha centrado concretamente en dos patologías raras: la discapacidad intelectual y la fibrosis quística, en la que se han encontrado mas de 2.000 mutaciones diferentes, polimorfismos y un gen preferente, el CFTR. "El estudio de muchos afectados ha ofertado terapias más precisas, como las basadas en moduladores de diversa actuación, y elevar la esperanza de vida hasta los 40 años, antes algo casi imposible". La discapacidad intelectual, que afecta a casi el 3 por ciento de la población y que englobaría a los trastornos del neurodesarrollo y autismo, entre otros, es de estudio complejo, más aún cuando son formas no sindrómicas no asociadas a síntomas específicos. "En estos trastornos, las técnicas de alta resolución han sido decisivas pues han detectado mutaciones para un 60 por ciento de ellos. Pero todavía queda un 40 por ciento sin descifrar. Estamos en los inicios".
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