FACTOR DE RIESGO DE CÁNCER
El formaldehido endógeno amenaza la estabilidad del ADN
Además de los factores externos, existen elementos endógenos, como el formaldehido amenaza la estabilidad del ADN, según una investigación española que ha recibido el premio del Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge (Reino Unido).
Carmen Cáceres. Sevilla | 14/12/2016 14:33
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El investigador sevillano Guillermo Burgos Barragán, adscrito al Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge (Reino Unido). (DM)
El Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge (Reino Unido) ha dedicado uno de los cinco premios concedidos este año por la institución, en materia de investigaciones promovidas por estudiantes de doctorado, a un proyecto del investigador sevillano Guillermo Burgos Barragán, adscrito a dicho centro, acerca de las sustancias generadas por el organismo que causan las mutaciones en el ADN de las que deriva el cáncer.
"Si queremos retrasar el envejecimiento y reducir la incidencia del cáncer necesitamos descubrir qué agentes causan mutaciones en nuestro ADN", indica Burgos. Algunos de estos agentes son exógenos, como el tabaco o la luz ultravioleta, que causan cáncer de pulmón y de piel respectivamente. Pero también hay agentes endógenos, moléculas producidas por el propio cuerpo que dañan el ADN.
Precisamente, este laboratorio investiga un grupo particular de estas moléculas llamadas aldehidos. Un ejemplo es el acetaldehido, un producto del metabolismo del alcohol y el principal causante de sus efectos tóxicos. Pero el aldehido mas tóxico es el formaldehido, que posee una gran capacidad para enlazar covalentemente las hebras del ADN. "Como consecuencia, células humanas deficientes en la ruta de reparación de la Anemia de Fanconi (AF) son muy sensibles a esta molécula", añade Burgos.
Rápida disfunción
El formaldehido es usado en diversas aplicaciones, como la conservación de órganos en medicina, y está clasificado como un carcinógeno. Esta potente toxina es producida en cantidades considerables por el propio cuerpo y su importancia ha sido demostrada recientemente en este laboratorio por medio de estudios genéticos en ratones (Pontel et al. 2015).
"A diferencia de humanos, los ratones deficientes en la ruta de reparación de la AF no desarrollan problemas graves. Sin embargo, cuando en estos animales se inactiva genéticamente la enzima que detoxifica el formaldehido, todos mueren rápidamente de anemia, cáncer y disfunción de órganos vitales", comenta. Estos resultados indican que el formaldehido endógeno representa una amenaza importante para la estabilidad del ADN y la integridad del organismo, lo que explica por qué los humanos poseen varias capas de protección contra esta molécula. "Es probable que este aldehido sea uno de los factores causantes de la enfermedad AF y podría ser responsable de algunas de las mutaciones que desencadenan el desarrollo del cáncer en la población general", asegura.
Por tanto, una pregunta fundamental es cómo se origina el formaldehido en nuestro cuerpo. Durante su doctorado, Burgos ha abordado esta cuestión y ha descubierto que parte del formaldehido endógeno es producido por una vitamina, cuyo nombre Burgos no ha podido desvelar hasta la publicación definitiva de la investigación.
'Control vitamínico'
"Este descubrimiento sugiere que controlando la ingesta de esta vitamina quizá podamos controlar, en cierta medida, los niveles de formaldehido endógeno, lo que podría tener consecuencias para el tratamiento de la AF y la prevención de ciertos tipos de cáncer". Además, esta investigación ha revelado que cuando el formaldehido es detoxificado no es destruido sino reciclado, siendo convertido en un metabolito esencial, ilustrando la gran economía del metabolismo.
Este estudio ha sido realizado con líneas celulares, aunque también se ha hecho uso de ratones. Para abordar la hipótesis experimental, Burgos ha empleado un enfoque genético, mediante la inactivación de genes en líneas celulares y ratones. Una herramienta clave ha sido CRISPR/Cas9; además, se han realizado experimentos bioquímicos para complementar los estudios genéticos.
Mecanismo ingenioso
La investigación premiada no solo desvela uno de los procesos que producen formaldehido endógeno, sino además establece una conexión directa entre la dieta, el metabolismo y la generación de un potente carcinógeno. Este estudio descubre un ingenioso mecanismo mediante el cual el formaldehido no solo es detoxificado sino que es transformado en algo beneficioso. En conjunto, estos descubrimientos suponen un avance en varias áreas de investigación, incluyendo nutrición, metabolismo, Anemia de Fanconi y cáncer.
En el futuro, Burgos quiere estudiar los efectos dañinos y carcinogénicos que podría tener un consumo excesivo de la vitamina que genera formaldehido, tanto en pacientes con Anemia de Fanconi como en personas sanas, así como explorar el potencial terapéutico que la investigación premiada tiene para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer.
"Si queremos retrasar el envejecimiento y reducir la incidencia del cáncer necesitamos descubrir qué agentes causan mutaciones en nuestro ADN", indica Burgos. Algunos de estos agentes son exógenos, como el tabaco o la luz ultravioleta, que causan cáncer de pulmón y de piel respectivamente. Pero también hay agentes endógenos, moléculas producidas por el propio cuerpo que dañan el ADN.
Precisamente, este laboratorio investiga un grupo particular de estas moléculas llamadas aldehidos. Un ejemplo es el acetaldehido, un producto del metabolismo del alcohol y el principal causante de sus efectos tóxicos. Pero el aldehido mas tóxico es el formaldehido, que posee una gran capacidad para enlazar covalentemente las hebras del ADN. "Como consecuencia, células humanas deficientes en la ruta de reparación de la Anemia de Fanconi (AF) son muy sensibles a esta molécula", añade Burgos.
Rápida disfunción
El formaldehido es usado en diversas aplicaciones, como la conservación de órganos en medicina, y está clasificado como un carcinógeno. Esta potente toxina es producida en cantidades considerables por el propio cuerpo y su importancia ha sido demostrada recientemente en este laboratorio por medio de estudios genéticos en ratones (Pontel et al. 2015).
"A diferencia de humanos, los ratones deficientes en la ruta de reparación de la AF no desarrollan problemas graves. Sin embargo, cuando en estos animales se inactiva genéticamente la enzima que detoxifica el formaldehido, todos mueren rápidamente de anemia, cáncer y disfunción de órganos vitales", comenta. Estos resultados indican que el formaldehido endógeno representa una amenaza importante para la estabilidad del ADN y la integridad del organismo, lo que explica por qué los humanos poseen varias capas de protección contra esta molécula. "Es probable que este aldehido sea uno de los factores causantes de la enfermedad AF y podría ser responsable de algunas de las mutaciones que desencadenan el desarrollo del cáncer en la población general", asegura.
Por tanto, una pregunta fundamental es cómo se origina el formaldehido en nuestro cuerpo. Durante su doctorado, Burgos ha abordado esta cuestión y ha descubierto que parte del formaldehido endógeno es producido por una vitamina, cuyo nombre Burgos no ha podido desvelar hasta la publicación definitiva de la investigación.
'Control vitamínico'
"Este descubrimiento sugiere que controlando la ingesta de esta vitamina quizá podamos controlar, en cierta medida, los niveles de formaldehido endógeno, lo que podría tener consecuencias para el tratamiento de la AF y la prevención de ciertos tipos de cáncer". Además, esta investigación ha revelado que cuando el formaldehido es detoxificado no es destruido sino reciclado, siendo convertido en un metabolito esencial, ilustrando la gran economía del metabolismo.
Este estudio ha sido realizado con líneas celulares, aunque también se ha hecho uso de ratones. Para abordar la hipótesis experimental, Burgos ha empleado un enfoque genético, mediante la inactivación de genes en líneas celulares y ratones. Una herramienta clave ha sido CRISPR/Cas9; además, se han realizado experimentos bioquímicos para complementar los estudios genéticos.
Mecanismo ingenioso
La investigación premiada no solo desvela uno de los procesos que producen formaldehido endógeno, sino además establece una conexión directa entre la dieta, el metabolismo y la generación de un potente carcinógeno. Este estudio descubre un ingenioso mecanismo mediante el cual el formaldehido no solo es detoxificado sino que es transformado en algo beneficioso. En conjunto, estos descubrimientos suponen un avance en varias áreas de investigación, incluyendo nutrición, metabolismo, Anemia de Fanconi y cáncer.
En el futuro, Burgos quiere estudiar los efectos dañinos y carcinogénicos que podría tener un consumo excesivo de la vitamina que genera formaldehido, tanto en pacientes con Anemia de Fanconi como en personas sanas, así como explorar el potencial terapéutico que la investigación premiada tiene para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer.
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