La diana de la rapamicina, Lasker de Medicina Básica

Michael N. Hall, descubridor de la diana de la rapamicina, mTOR, ha sido reconocido este año con el Premio Lasker en su categoría de Medicina Básica. Esta enzima es clave en el control metabólico del crecimiento celular; el Lasker de Medicina Clínica recae en el hallazgo de las vacunas del VPH.

Redacción | 06/09/2017 11:55

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Michael N. Hall, biólogo celular en Biozentrum, en la Universidad de Basilea, y premio Lasker de 2017 en Medicina Básica. (DM)

Michael N. Hall, biólogo celular en Biozentrum, en la Universidad de Basilea, en Suiza, merece este año el premio Lasker en Medicina Básica por sus trabajos en mTOR (del inglés,mammalian target of rapamycin).

A finales de la década de 1980, Hall estudiaba cómo las proteínas cruzan la barrera membrana que separa el citoplasma del núcleo. Estaba explorando cómo los inmunosupresores obstruyen la activación de los linfocitos T. Los científicos sabían que estos fármacos de alguna manera bloquean la transmisión de una señal que viaja al núcleo para activar ciertos genes y Hall esperaba discernir esos mecanismos, experimentando en la levadura Saccharomyces cerevisiae. El objetivo último de estas investigaciones era mejorar los tratamientos inmunosupresores en los pacientes trasplantados. La razón de emplear levadura es que hacía una década se había descubierto que la bacteria Streptomyces hygroscopicus producía un antifúngico, llamado rapamicina por haberse obtenido en una muestra de la isla de Pascua, también conocida como Rapa Nui. El interés por la rapamicina o sirolimus aumentó cuando se supo que atenuaba la proliferación de las células de mamíferos, incluidas las del cáncer y las inmunes.

Hall pesaba que puesto que la rapamicina era un agente antifúngico, entender cómo bloqueaba la duplicación de la levadura podría servir para comprender ese efecto en las células de mamíferos.

Para ello buscó variantes genéticas de levadura que pudieran dividirse en presencia del producto químico. Tales mutantes, razonó, podrían tener alteraciones en los genes que codifican las proteínas de unión a rapamicina. Esas alteraciones harían que el fármaco no funcionara, pues no podría inactivar su cantera molecular habitual.

Así afloraron dos genes previamente desconocidos. Hall los denominó TOR1 y TOR2, como dianas de la rapamicina, cuando él y el investigador postdoctoral Joseph Heitman publicaron los resultados en 1991. Hall aisló versiones normales de los genes y analizó sus secuencias, que resultaron codificar dos proteínas estrechamente relacionadas. Al diseñar una levadura que carecía de ambos genes TOR, los organismos vieron interrumpido el ciclo de división celular, como ocurría en presencia de la rapamicina. Esa mimetización fue la que indicó, como publicaron en 1993, que el fármaco anula la actividad de TOR.

Conservado en la evolución

Un año y medio más tarde, cuatro grupos de investigación habían identificado al gen TOR en los mamíferos basándose en su capacidad para unirse a rapamicina. Ahora se conoce universalmente como mTOR y puesto que comparte función y estructura con el gen de la levadura, se reforzó la idea de que realizaría tareas similares a través del espectro evolutivo.

La secuenciación de TOR estableció una nueva familia de cinasas, proteínas que fijan un grupo químico de fosfato a otras moléculas, pero los potenciales receptores y efectos de esa acción eran desconocidos, al igual que los desencadenantes y restricciones de la proteína. Presumiblemente, TOR fomentaba un paso inicial en la división celular.

Sin embargo, las células deficientes en TOR mostraron un rasgo desconcertante. La levadura no crecía, como era de esperar si no se dividía en otras células hijas. Este enigma intrigó a Hall, y al desentrañarlo, expuso un inesperado sistema regulador que controla el crecimiento celular.

Un regulador maestro

En 1996, Hall desveló que las células cuyos genes TOR no funcionaban inician la síntesis de proteínas débilmente y generan cantidades inusualmente pequeñas de proteína. Por lo tanto, las células no se duplican porque TOR deje de hacer un trabajo específico en la división celular, sino porque la fabricación de proteínas se desploma en general, incluso para las proteínas que propulsan a la célula a través del ciclo de división. Al profundizar en ese mecanismo, se dio cuenta de que las células deficientes en TOR se comportan como si estuvieran muriendo de hambre. Hall propuso que el gen TOR normal estimula el crecimiento celular en respuesta a la disponibilidad de nutrientes. Varios años más tarde, demostró que se encuentra en el punto crucial de una vía de señalización que recibe información sobre el estado de los nutrientes y adapta la actividad del gen en respuesta. Posteriormente, una intensa investigación en este campo ha establecido que TOR, tanto en la levadura como en los mamíferos, fomenta la producción de macromoléculas de muchas maneras y en múltiples niveles. En circunstancias favorables, no sólo incita a la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos, sino que promueve la fabricación de sus subunidades y el montaje de máquinas como los ribosomas que las producen. También promueve la síntesis de lípidos, ingredientes clave de la membrana celular, que debe expandirse a medida que las células crecen. Por el contrario, TOR amortigua los procesos que descomponen moléculas grandes para reciclar sus componentes.

Nuevos experimentos genéticos de Hall mostraron que los dos genes, TOR1 y TOR2, no son intercambiables: TOR2 podría sustituir a TOR1, pero TOR1 no podría sustituir a TOR2. Propuso que funcionaran dos vías de señalización, una compartida por TOR1 y TOR2, y una única a TOR2. El primero instruye a la célula cuando cambia a un modo metabólico constructivo -cuando los nutrientes son abundantes- y el segundo indica a la célula dónde crecer, en el lugar donde surge. De esta manera, sugirió, el sistema TOR asegura que el crecimiento se produce sólo en momentos y lugares específicos.

En 2002, Hall descubrió la base fisiológica de todas estas vías. Identificó y caracterizó dos conjuntos moleculares: TOR Complex 1 (TORC1), que contiene TOR1 o TOR2 más una combinación particular de otras proteínas, y que ejerce los muchos efectos metabólicos asociados con TOR; el segundo, TOR Complex 2 (TORC2), contiene TOR2 más una combinación diferente de proteínas y ejecuta la función única de TOR2 asociada a la actina, así como la síntesis de lípidos y otras tareas que pueden tener influencia mecánica. Este trabajo reveló por qué TOR2 puede actuar como una señal a través de ambas vías y TOR1 solo a través de uno.

Con TOR, Hall descubrió un regulador maestro implicado en una miríada de aspectos del metabolismo y el crecimiento. Estos procesos son esenciales para todos los seres vivos, por lo que no es de extrañar que TOR se asocie a una gran variedad de patologías humanas. Los científicos trabajan por ejemplo, en el desarrollo de inhibidores de mTOR para ciertos tumores. Al estudiar un fármaco en principio útil en la levadura, Hall encontró una vía de señalización con profundas implicaciones médicas para los seres humanos.

El premio Lasker en Medicina Clínica de 2017 reconoce el desarrollo de la vacuna frente al VPH.

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'Juego de TOR'

Coincidiendo con el anuncio de los premios Lasker, The New England Journal of Medicine dedica un artículo al descubrimiento de mTor. Brendan D. Manning, del Departamento de Genética de Enfermedades Complejas, en la Facultad de Harvard, escribe que "los usos aprobados y los ensayos en curso de los inhibidores de mTOR en la clínica reflejan una comprensión cada vez más sofisticada de esta red, integrada por muchos componentes que se sabe que son disfuncionales en tumores genéticos y síndromes de crecimiento excesivo, trastornos neurológicos y cánceres esporádicos. Las enfermedades pleiotrópicas, como el complejo de esclerosis tuberosa, causado por mutaciones que afectan a un regulador negativo clave de mTORC1, el complejo de proteínas TSC, ilustran la amplitud de manifestaciones que pueden resultar de la señalización mTORC1 incontrolada, incluyendo tumores generalizados, epilepsia y autismo. Por último, hay un gran interés en la orientación mTOR para combatir el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, ya que la inhibición mTORC1 con rapamicina o mediante restricción dietética se ha encontrado para prolongar la vida útil de los organismos de la levadura a los ratones".