Estrategia pionera en glioblastoma a través de un bloqueo telomérico

En modelo experimental, la inhibición de TRF1, proteína que protege a los telómeros, demuestra su utilidad contra los tumores cerebrales.

Sonia Moreno | 20/11/2017 00:00

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Leire Bejarano Bosque, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). (Mauricio Skrycky)

El tumor cerebral se encuentra entre los más difíciles de tratar. Los pacientes que sufren glioblastoma, el más frecuente de este tipo de cáncer, cuentan con escasas opciones terapéuticas que prolonguen la supervivencia media, estimada en torno a los catorce meses. No obstante, en los últimos años ha proliferado la investigación en nuevas estrategias que remonten este pronóstico. Una de esas tentativas consiste en actuar frente a las células madre tumorales, que favorecen la reaparición del cáncer, atacando a las estructuras que protegen el ADN de estas células: los telómeros.

Con esta premisa, la biotecnóloga Leire Bejarano Bosque se incorporó al Grupo de Telómeros y Telomerasa que dirige María A. Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid. Bejarano, becada por la Fundación bancaria "la Caixa", es la primera firmante de un estudio de este grupo que se acaba de publicar en Cancer Cell y que podría asentar las bases para un nuevo tratamiento contra el glioblastoma. El trabajo, dirigido por Blasco, revela que el crecimiento de este tumor murino y humano se detiene al bloquear un componente esencial de la estructura que protege los telómeros, TRF1.

"Esta proteína shelterina es una de las más estudiadas en el laboratorio. Sabemos que se encuentra sobrexpresada en los compartimentos de las células madre y, por tanto, también lo está en el glioblastoma, un tumor caracterizado por la alta presencia de células con capacidad stem. Así lo comprobamos en muestras tumorales de ratón y paciente".

Iniciaron entonces los primeros experimentos, a nivel genético, con ratones knockout inducibles, "que nos mostraron que el bloqueo de TRF1, tanto en la fase de inicio del tumor como cuando el glioblastoma ya estaba formado conseguía un aumento de la supervivencia de los animales". Al bloquear TRF1 en el momento de inducir el glioblastoma, la supervivencia aumentaba un 80 por ciento; si se bloqueaba una vez que el tumor estaba formado, crecía alrededor del 30 por ciento.

Mecanismo

Al estudiar el mecanismo por el cual los tumores crecían menos, comprobaron que la inhibición de TRF1 resultaba en una caída de la proliferación y de las propiedades stem de las células, y al aumento del daño en el ADN, que resultaba en la destrucción de los telómeros del glioblastoma. En definitiva, impedían que las células del tumor pudiesen seguir multiplicándose.

La investigación continuó con muestras de pacientes. Bejarano expone cómo injertaron células madre del glioblastoma humano en ratones y les administraron por vía oral un compuesto desarrollado en el CNIO que inhibe TRF1. Mientras que en los animales que servían de control el tumor seguía progresando, en los ratones que recibieron el tratamiento se redujo el crecimiento y tamaño del tumor y aumentó la supervivencia.

Además de las propiedades antitumorales observadas, el bloqueo de TRF1 no afectó a las capacidades olfativas, neuromusculares o a la memoria de los ratones.

"Con la inhibición de esta proteína provocamos un fuerte daño telomérico, lo que causa a su vez una bajada en la capacidad proliferativa de las células madre y, por tanto, en el crecimiento del cáncer".

Diferente longitud

Hasta ahora las tentativas para desarrollar tratamientos contra el cáncer actuando sobre los telómeros se habían centrado en la inhibición de la telomerasa. "El problema que plantea esta estrategia es que dentro del mismo tumor hay células con diferente longitud telomérica. Al inhibir la telomerasa solo se ven afectadas las células con telómeros críticamente cortos. En cambio, la proteína TRF1 se encuentra en todas las células por igual; al bloquearlo, se consigue un efecto en todo el tumor", explica Bejarano.

El siguiente paso ahora es investigar esta acción inhibidora en otros tumores; en concreto, se centrarán el neuroblastoma. Indagarán además si hay alguna molécula ya aprobada por las agencias reguladoras de fármacos que actúe sobre TRF1, lo que permitiría adelantar un eventual ensayo clínico. Bejarano ha destacado la colaboración en este estudio de investigadores también del CNIO pertenecientes al Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve- Ballesteros, dirigido por Massimo Squatrito; al Programa de Terapias Experimentales, encabezado por Joaquín Pastor, y a la Unidad de Microscopia Confocal, que coordina Diego Megías.

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Divulgar ciencia sin crear falsas expectativas

La investigadora Leire Bejarano deja claro que aún pasará tiempo antes de que un hallazgo como este llegue a los pacientes. Esta joven bilbaína -formada en la Universidad de Salamanca; la de Lovaina, en Bélgica, y la Pompeu Fabra, en Barcelona- se ha visto en los últimas días inmersa en la tarea de la divulgación. Considera que es una parte necesaria del trabajo científico, que puede pasar desapercibido a la sociedad. Por eso, la campaña Imprescindibles que impulsa "la Caixa" busca poner el foco en la importante labor de científicos como su jefa en el CNIO, María Blasco.