La terapia génica en cirrosis es capaz de corregir una mutación

Científicos de cinco países, entre ellos de España, han corregido una mutación genética humana en células madre de un enfermo afectado por cirrosis. Ignacio Varela, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología (Ibbtec) de la Universidad de Cantabria, lo ha explicado a DM.

Santiago Rego. Santander | 11/10/2011 00:00

Un nuevo método de terapia génica puede corregir sin dejar alteraciones secundarias las células madre de un paciente humano afectado por cirrosis, acercando más las terapias celulares personalizadas a la clínica. Por primera vez, científicos de cinco países, entre ellos de España, han corregido una mutación genética humana en células madre de un enfermo, según ha comentado a DM Ignacio Varela, biólogo molecular del Instituto de Biomedicina y Biotecnología (Ibbtec) de la Universidad de Cantabria, quien ha destacado que en la actualidad no existe ninguna cura para esta enfermedad, salvo el trasplante de hígado, y dadas las dificultades por las que pasan los planes nacionales de trasplante de hígado, eso obliga a buscar terapias alternativas.

Varela firma en Nature, junto a otros investigadores de Inglaterra, del Instituto Pasteur de París, y otros centros de Estados Unidos, Italia y Japón, un proyecto que da un paso más allá en el desarrollo de terapias personalizadas. El equipo de científicos, coordinados por el Wellcome Trust Sanger Institute y la Universidad de Cambridge, ha utilizado como diana una mutación genética causante de la cirrosis hepática y del enfisema pulmonar.

Según ha explicado el investigador del Ibbtec, que ha trabajado seis años con Carlos López Otín, en Oviedo, y, posteriormente, en Cambridge, hasta el pasado mes de abril, el proyecto ha sido posible gracias a que se han utilizado las más modernas tecnologías -en el Ibbtec funciona un secuenciador de última generación- capaces de corregir la secuencia genómica del paciente sin producir ninguna alteración secundaria.

Además, se ha demostrado fehacientemente que el gen corregido funciona con absoluta normalidad. Los investigadores han usado células madre inducidas humanas (hIPSC) para su investigación, ya que, una vez reprogramadas en la placa de Petri, estás células pueden convertirse en una gran variedad de tejidos.

"Si las células madre provenientes de un paciente con un defecto genético pueden ser corregidas, pensamos que, una vez reintroducidas en el enfermo, pueden tratar los efectos de la mutación que causa la patología.
Pero para conseguir este objetivo se necesitan nuevos métodos para reparar el gen sin producir alteraciones adicionales".

El equipo investigador se ha centrado en la deficiencia causada por una mutación en la alfa-1-antitripsina, un gen que es activo en el hígado, donde es responsable de generar una proteína que protege frente a una inflamación excesiva. En el trabajo de Nature queda claro que las personas con una alfa-1-antitripsina mutante no pueden expulsar correctamente la proteína fuera del hígado, donde se queda atrapada, generando a la larga cirrosis hepática y enfisema pulmonar.

Esta es la enfermedad congénita más común del hígado y del riñón, afectando a una de cada 2.000 personas del norte de Europa. Tras basarse en trabajos en Cambridge que mostraban que era posible transformar células de piel en hepáticas mediante reprogramación de células madre, este grupo ha corregido con éxito el gen de la alfa-1-antitripsina en una línea celular establecida, conteniendo la mutación.

En el sitio preciso
Tal y como ha descrito Varela, usando tijeras moleculares para cortar el genoma en el sitio preciso, se ha insertado posteriormente una versión correcta del gen, usando un transportador de ADN denominado piggyBac. Las secuencias de este transportador fueron finalmente eliminadas de las células, permitiéndolas convertirse en células hepáticas sin ningún tipo de daño genético en el sitio de la corrección.

Los científicos han demostrado, igualmente, que la copia correcta del gen se activaba de forma adecuada en las nuevas células hepáticas generadas, y han demostrado, asimismo, la presencia de proteína alfa-1-antitripsina normal tanto en el tubo de ensayo como en experimentos con ratones.
(Nature; DOI: 10.1038/ Nature10424).

El equipo investigador se ha centrado en la deficiencia causada por una mutación en la alfa-1-antitripsina, un gen que es activo en el hígado

SISTEMAS SIN HUELLA DE MANIPULACIÓN

En su análisis de las células madre, el proyecto ha revelado que el genoma de las células madre contiene mutaciones por causas aún desconocidas. Sin embargo, los investigadores fueron capaces de usar las últimas tecnologías de secuenciación para encontrar células con un número mínimo de mutaciones, cuyas consecuencias genéticas fueron cuidadosamente examinadas.

Ignacio Varela considera necesaria una selección cuidadosa de las células madre generadas, a fin de poder usar esta tecnología de manera segura en el paciente. Los científicos extrajeron células directamente de un enfermmo con deficiencia en alfa-1-antitripsina, y corrigieron la mutación exactamente de la misma manera a como lo habían hecho con la línea celular, al tiempo que comprobaban que las células reparadas producían, posteriormente, proteína alfa-1-antitripsina normal. Los sistemas empleados no han dejado huella alguna de manipulación genética, a excepción del gen corregido.

No obstante, su aplicación está en un estadio temprano de desarrollo.

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