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Diagnóstico y tratamiento
Enfermedad de Graves
Una completa revisión a partir de un caso clínico. Afecta aproximadamente al 0,5% de la población y es la causa del 50 a 80% de los casos de hipertiroidismo.

Gregory A. Brent. Graves’ Disease. N Engl J Med 2008;358:2594-605

Presentación de un caso

Una mujer de 23 años consulta por palpitaciones. Durante los últimos 6 meses, ha notado heces blandas, adelgazamiento de 4,5 kg con conservación del apetito y adecuada ingesta de alimentos e, irritabilidad. Se la nota ansiosa con una frecuencia de pulso de 119 latidos por minuto y una tensión arterial de 137/80 mm Hg. Se palpa la glándula tiroides con un tamaño doble del normal, indolora y se ausculta un soplo sobre la glándula. El agrandamiento es difuso y simétrico. Presenta aumento de la hendidura palpebral pero no proptosis o edema periorbitario. La tirotrofina sérica es 0,03 µU/mL (normal 0,35 a 4,50) y la tiroxina libre es 4,10 ng/dL (normal: 0,89 a 1,76). ¿Cómo continúa la evaluación y el tratamiento?

El problema clínico

La enfermedad de Graves afecta aproximadamente al 0,5% de la población y es la causa del 50 a 80% de los casos de hipertiroidismo. El hipertiroidismo de la enfermedad de Graves es el resultado de la acción de anticuerpos IgG circulantes que se unen y activan al receptor de la tirotrofina acoplada a la proteína G. Esta activación estimula la hipertrofia y la hiperplasia folicular, causando el agrandamiento tiroideo, como así aumenta la producción de hormona tiroidea y la fracción de triiodotironina (T3) relativa a la tiroxina (T4) en la secreción tiroidea (aproximadamente 20% pero puede alcanzar el 30%). Las pruebas de función tiroidea en la enfermedad de Graves revelan un nivel suprimido de tirotrofina sérica y niveles elevados de T4 y T3 séricas. Un nivel de tirotrofina sérica suprimido con valores normales de T4 y T3 se conoce como hipertiroidismo subclínico.

La oftalmopatía de Graves aparece en el 30 a 50% de los pacientes con enfermedad de Graves pero se detecta en más del 80% de los pacientes sometidos a estudios por imágenes orbitales. Las manifestaciones de la oftalmopatía, cuya gravedad es variable, evolucionan independientemente de la enfermedad tiroidea. Puede presentar con proptosis, edema periorbitario e inflamación, queratitis por exposición, fotofobia, infiltración de los músculos extraoculares y abertura de la hendidura palpebral (producida por la mayor estimulación adrenérgica).

Las mujeres sufren la enfermedad en una proporción 5 a 10 veces mayor que los hombres. El pico de incidencia ocurre entre los 40 y los 60 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. La tasa de concordancia entre gemelos homocigotos es del 35%. En las personas predispuestas genéticamente hay factores que pueden desencadenarla, como el estrés, la infección y un parto reciente. Se han identificado varios locus genéticos asociados que confieren susceptibilidad a la enfermedad de Graves sola o acompañada por la tiroiditis de Hashimoto. Una historia familiar de enfermedad tiroidea, especialmente en familiares maternos, se asocia con mayor incidencia de enfermedad de Graves y con una edad menor de comienzo.

Evaluación

Manifestaciones clínicas

Los síntomas de hipertiroidismo de la enfermedad de Graves son:

Pérdida de peso
Intolerancia al calor
Trastornos del sueño
Temblores
Aumento de la frecuencia defecatoria
Debilidad de los músculos proximales
Irritabilidad
Irregularidades menstruales

Los signos más comunes son:

Taquicardia
Mirada fija
Aumento de la hendidura palpebral
Proptosis
Bocio
Temblor de reposo
Hiperreflexia
Calor
Piel húmeda
Piel lisa
Signos más raros (<1%):

Dermopatía (por ej., mixedema pretibial)

Acropaquia tiroidea (dedos hipocráticos o en palillo de tambor)

Los hombres con enfermedad de Graves pueden tener:

Ginecomastia

Disminución de la libido

Disfunción eréctil

La pérdida de peso, tanto a expensas de la grasa como de la masa corporal magra es común, a pesar del aumento del apetito y de la ingesta de alimentos. La enfermedad de Graves se asocia con una menor calidad de vida debido a los efectos metabólicos del exceso de hormona tiroidea, la presencia de anticuerpos de los receptores de tirotrofina (trastornos del sueño y labilidad emocional) y los efectos estéticos (bocio y oftalmopatía).

Los pacientes de más edad, comparados con los jóvenes, tienen más taquicardia y temblor, y presentan con más frecuencia adelgazamiento y depresión (hipertiroidismo apático). Las manifestaciones cardiovasculares, especialmente la fibrilación auricular, son comunes en los mayores de 50 años.

Evaluación diagnóstica

Los primeros pasos diagnósticos en un paciente con un nivel que expresa supresión de tirotrofina y manifestaciones clínicas de hipertiroidismo se basan en los siguientes estudios:

Laboratorio

Tirotrofina
T4 libre
T3 total y T3 libre
Anticuerpos antitiroideos
Inhibición del receptor de unión a la tirotrofina
Inmunoglobulina estimulante de la tiroides
Antiperoxidasa

Imágenes

Ecografía tiroidea
Centellograma de captación de iodo
Tomografía computarizada o resonancia magnética del cuello
Imágenes orbitarias

La presencia de anticuerpos en la enfermedad de Graves es útil para evaluar ciertas enfermedades, pero no se solicitan sistemáticamente para el diagnóstico de la enfermedad o el control de su actividad.

Es escaneo 24 horas después de la administración de Iodo radioactivo (I131) brinda una medida de la captación de Iodo. Está indicado en pacientes con sospecha de tiroiditis indolora y en quienes presentan una glándula tiroides irregular o nodular.

En la enfermedad de Graves la ecografía Doppler puede mostrar un aumento del flujo sanguíneo mientras que el flujo disminuido es característico de la tiroiditis, aunque a veces estas dos enfermedades se superponen y los hallazgos dependen del instrumento y el operador. Los nódulos no funcionantes deben hacer sospechar un cáncer tiroideo, y está indicada la ecografía y la aspiración por punción con aguja fina para el examen citológico. Algunos estudios indican que el cáncer tiroideo papilar en un paciente con enfermedad de Graves es más agresivo que en los pacientes sin dicha enfermedad.

Estudios oftalmológicos

La medición de la prominencia ocular por medio de un exoftalmómetro puede comparar los cambios a través del tiempo. El campo visual, como así las imágenes orbitarias son útiles en algunos pacientes; los pacientes con síntomas importantes deben ser derivados al oftalmólogo.

Otros estudios diagnósticos

En pacientes con arritmias, el electrocardiograma permitirá confirmar o descartar la fibrilación auricular. Las mujeres posmenopáusicas y otros pacientes en riesgo de pérdida ósea previos o coincidentes con la enfermedad de Graves requieren una densitometría. Los bocios grandes pueden provocar obstrucción de la vía aérea o esofágica, causando trastornos respiratorios o disfagia, pudiendo comprobarlo con una tomografía computarizada o una resonancia magnética del cuello.

Tratamiento

Las opciones terapéuticas son las siguientes:

Fármacos antitiroideos
I131
Cirugía

En un estudio aleatorizado comparativo se comprobó que las tres opciones tienen una eficacia similar, aunque la tasa de recaida fue mayor en los pacientes que recibieron antitiroideos (40%) comparados con los tratados con I131 (21%) y cirugía (5%).

Tratamiento farmacológico

Los fármacos antitiroideos, especialmente las tionamidas (propiltiouracilo o metimazol), suelen utilizarse como tratamiento primario e interfieren principalmente con la síntesis de hormona tiroidea. El uso de estos fármacos como tratamiento inicial depende de la zona geográfica. Son más usados en Europa y Asia mientras que en Estados Unidos es más utilizado el I131. Algunos estudios comparativos observaron más ventajes del metimazol sobre el propiltiouracilo (vida media más larga y menos efectos colaterales).

Los efectos secundarios de ambos fármacos reconocidos son las erupciones, artralgias, inflamación hepática y agranulocitosis (esta última: 0,1 a 0,3% de los casos).

La agranulocitosis se manifiesta con fiebre, dolor de garganta y úlceras en la boca, debiendo confirmar inmediatamente su presencia mediante un recuento de leucocitos y suspender la medicación. No se recomienda el control prospectivo del número de leucocitos ya que la agranulocitosis es de carácter agudo y no se detecta por la vigilancia periódica. Puede aparecer en cualquier momento del tratamiento y tiene más posibilidad de producirse en pacientes mayores y personas que reciben dosis más elevadas de antitiroideos.

El aumento de las aminotransferasas puede deberse al efecto directo de la hormona tiroidea sobre el hígado como así de los antitiroideos.

El tratamiento de la enfermedad provoca aumento de peso (4,5 kg aproximadamente) debido a la normalización del metabolismo alterado en la enfermedad de Graves. A las 3 a 4 semanas del tratamiento comienza la mejoría de la mayoría de los síntomas. Mientras tanto, se puede administrar un curso corto de bloqueantes adrenérgicos ß para mejorar el temblor, las palpitaciones y la sudoración. La dosis de antitiroideos debe ajustarse hasta normalizar T3 y T4 y después mantener el nivel normal de tirotrofina. La tasa promedio de remisión (menos observada en hombres >40 años y pacientes con enfermedad más activa) es del 30 al 50% pero la recaída ocurre en más del 50%. Con respecto a las tasas de remisión en relación con la duración del tratamiento o el tratamiento adyuvante con T4, los resultados de los estudios no son coincidentes.

Tratamiento con I131

El Iodo radioactivo puede usarse como tratamiento inicial o luego del tratamiento farmacológico. Tres a 7 días antes de su administración se deben suspender los antitiroideos para evitar la disminución de su acción. Antes de iniciar el tratamiento se hará un estudio de captación de I131de 24 horas, ya que la captación difusa del I131 confirma el diagnóstico de enfermedad de Graves. El porcentaje de captación (solo o en combinación con el tamaño de la glándula) también se utiliza para calcular la dosis de I131, aunque algunos médicos usan una dosis fija de Iodo sin tener en cuenta la captación. El objetivo de este tratamiento es provocar un hipotiroidismo para evitar la recurrencia de la enfermedad, lo que se consigue en aproximadamente el 80% de los pacientes,

Todas las mujeres en edad reproductiva deben hacerse una prueba de embarazo inmediatamente antes del tratamiento. El excedente de I131 se excreta por orina, exponiendo al contenido pélvico a la acción de la radiación, atraviesa la placenta y puede ser captado por la glándula tiroides del feto al final del primer trimestre de gestación o después. Aunque la vida media del I131 es solo de 1 semana, suele indicarse a mujeres sin interés de concebir en los 6 a 12 meses siguientes al tratamiento con I131. Los efectos colaterales son una forma de tiroiditis por radiación que causa dolor en el cuello y en algunos casos, un aumento transitorio de hormona tiroidea. El riesgo de enfermedad cardiovascular y algunos cánceres que aparece en pacientes hipertiroideos con bocio multinodular tóxico que se observa después del tratamiento con I131 no se observa en la enfermedad de Graves tratada con I131 lo que se debería más al hipertiroidismo que al tratamiento con iodo. Varios estudios comprobaron una asociación entre el empeoramiento de la oftalmopatía de Graves grave y el I131, no así en pacientes con oftalmopatía leve. Un curso de 3 meses de prednisona redujo el número de pacientes con empeoramiento de la oftalmopatía. Si bien en los hombres se observó una disminución de la testosterona, no tuvo efectos sobre la concentración espermática o la función testicular en forma permanente.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento menos utilizado pero puede ser efectivo en pacientes bajo ciertas situaciones clínicas, como en pacientes con complicaciones del tratamiento farmacológico, embarazadas que requieren dosis elevadas de antitiroideos, pacientes que rechazan el tratamiento radioactivo o que tienen bocios grandes o nódulos sospechosos y, para pacientes que desean un tratamiento rápido y definitivo. Se recomienda hacer un tratamiento preoperatorio con ioduro de potasio supersaturado, solución de Lugol o ipodato, un agente de contraste radiográfico iodado, dado que disminuyen la producción y liberación de hormona tiroidea y la vascularización de la glándula.

Tratamiento de la oftalmopatía

Se utilizan glucocorticoides sistémicos e intraoculares, antiinflamatorios e inmunosupresores, radiación y una serie de procedimientos quirúrgicos.

Enfermedad de Graves y embarazo

Tanto el propiltiouracilo y el metimazol atraviesan la placenta y pueden afectar la función tiroidea fetal, en especial en dosis elevadas. En EE. UU., durante el embarazo se recomienda el uso de propiltiouracilo dado que se han publicado algunos casos de aplasia cutis y defectos gastrointestinales fetales por el metimazol. Se debe controlar el desarrollo fetal mediante la ecografía y buscar la presencia de bocio fetal, lo que indicaría un tratamiento excesivo con antitiroideos en la madre o enfermedad de Graves del feto. En mujeres sin plan de embarazo se puede ofrecer el tratamiento con I131 o la cirugía. Sin embargo, la mayoría de las mujeres con enfermedad de Graves puede tratarse medicamente durante el embarazo, teniendo como objetivo un nivel de T4 algo por encima del límite superior normal. Las complicaciones maternas de la enfermedad de Graves son la preeclampsia y el parto pretérmino. En general, la enfermedad mejora en el segundo y el tercer trimestre del embarazo, lo que permite reducir o suspender los fármacos antitiroideos, aunque la enfermedad puede reaparecer durante el período posparto.

Áreas de incertidumbre

Se necesitan más estudios sobre los factores genéticos que se asocian con la susceptibilidad a la enfermedad de Graves y los factores que la desencadenan. Las manifestaciones ocular y cutánea de la enfermedad también requieren más estudio. Todavía es tema de debate la elección entre el tratamiento farmacológico y el radioactivo y temas con el mecanismo de remisión y, el momento del tratamiento farmacológico antes y después del tratamiento radioactivo. Queda por establecer cuáles son los niveles séricos limítrofes deseados de la T4 en la madre, en relación con los riesgos sobre el feto.

Conclusiones y recomendaciones

En el paciente descrito en la presentación del caso, la duración de los síntomas, los niveles elevados de T4 y T3 y los niveles suprimidos de tirotrofina, más el cuadro clínico característico llevan al diagnóstico presuntivo de enfermedad de Graves. Para hacer el diagnóstico en esta paciente no es necesario hacer un centellograma de captación de yodo.

Las opciones terapéuticas deben ser analizadas junto con el paciente. Los autores del presente artículo recomiendan como primera elección a los agentes antitiroideos, ya que consideran que con el mismo se consigue una remisión sostenida. El tratamiento inicial con I131 también es una opción, y se podría eliminar la necesidad de usar fármacos antitiroideos durante un embarazo futuro. Si se planea el tratamiento farmacológico, primero habría que hacer un recuento de leucocitos y determinación de aminotransferasas. En una paciente no embarazada, los autores recomiendan el metimazol, que puede ser administrado una sola vez por día. Se le explica a la paciente que si tiene fiebre u otros signos de infección debe suspender la medicación y hacer un recuento leucocitario e iniciar un tratamiento anticonceptivo. Al iniciar el tratamiento puede administrarse un bloqueante adrenérgico ß para aliviar los síntomas simpáticos. Las pruebas tiroideas se repetirán aproximadamente a las 3 semanas; la tirotrofina sérica suele permanecer suprimida unos 7 meses. Se aconseja seguir el tratamiento durante 18 meses para aumentar la posibilidad de remisión. Si la enfermedad reaparece luego de haber suspendido la medicación, habría que considerar el tratamiento con I131, aunque también son opciones la cirugía o seguir con el tratamiento farmacológico.

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Fuente: Veterans Affairs Greater Los Angeles Healthcare System, and the Departments
of Medicine and Physiology, David Geffen School of Medicine at UCLA. Los Angeles.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.

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