Telómeros cortos provocan alteraciones del transcriptoma

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ESPAÑA
LOS CAMBIOS ESTÁN LIGADOS A VÍAS AKT Y MTOR
Telómeros cortos provocan alteraciones del transcriptoma
El equipo de María Blasco, del CNIO, sigue estudiando la relación entre genética, telómeros cortos y envejecimiento del organismo. Según apuntan hoy en PNAS, la activación de una respuesta al estrés celular que implica a las vías AKT y mTOR es un nuevo actor en el proceso.

José A. Plaza - Martes, 27 de Octubre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llave conceptual:
1. La inducción exógena de daño en el ADN también altera las acumulaciones en la transcripción telomérica del cromosoma X

Continúa el mano a mano entre los telómeros y el grupo de María Blasco, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. En esta ocasión, los investigadores se han valido de ratones deficientes en telomerasa, modificados genéticamente para sobreexpresar TFR2, para trabajar sobre un modelo de aceleración del envejecimiento. Según han demostrado, el acortamiento de los telómeros está vinculado con una desregulación gradual del transcriptoma en mamíferos, lo que provoca la aparición de cambios acumulativos en una serie definida de genes.

Blasco ha explicado a Diario Médico en qué consiste este nuevo paso: "Hemos visto que el acortamiento de los telómeros induce importantes cambios genéticos y epigenéticos. Estas alteraciones tienen una intensidad que es proporcional a la del daño telomérico". Ademas, apunta a que estos cambios están programados, ya que, "por ejemplo, también ocurren cuando se irradian células".

División y daño celular
Concretamente, las alteraciones consisten en la activación de vías importantes en la respuesta a estrés celular, como AKT y mTOR. También resultan inhibidos genes básicos para la división celular y para la reparación de daños del ADN.

No se trata sólo de cambios a escala genética. El ambiente ejerce un papel destacado y "estas alteraciones se acompañan de importantes cambios epigenéticos, que se traducen en la pérdida de la inactivación del cromosoma X en hembras".

De esta forma, el incremento del daño en el ADN por telómeros disfuncionales provoca una deposición reducida de H3K27me3 en el cromosoma X inactivo, además de una asociación alterada de este cromosoma con las acumulaciones en la transcripción telomérica (Tacs) y una reactivación del transgén K5TRF2 vinculado al X.

El estudio concluye que la inducción exógena de daño en el ADN también altera las Tacs del cromosoma X, lo que sugiere que el daño genético es el origen de estas alteraciones. Blasco define estas Tacs como "acumulaciones de ARN teloméricos que ocurren normalmente en las inmediaciones del cromosoma X inactivo, en dominios nucleares que están caracterizados por tener una cromatina silenciada".

Supervivencia amenazada
La investigadora asegura que, de forma colectiva, estos descubrimientos confirman que los telómeros muy cortos activan una respuesta persistente ligada a lesiones genéticas que alteran programas genéticos de forma no aleatoria. Los ciclos celulares quedan dificultados y la activación de vías de señalización de supervivencia celular se ve comprometida, por lo que el mantenimiento de la memoria epigenética y la organización nuclear fallan, contribuyendo al envejecimiento de los organismos.

Con estos hallazgos "se da un paso adelante, ya que demostramos que el acortamiento telomérico no produce un daño al azar, sino que activa una serie de respuestas bien definidas y conservadas, y de una intensidad suficiente para explicar el envejecimiento de las células y del organismo". Así, el acortamiento telomérico no sólo es un daño mas, sino uno de los principales.

De aquí en adelante, Blasco espera "descubrir, por ejemplo, si este daño está conectado con las vías del IGF1/hormona del crecimiento o con la restricción calórica". En definitiva, pretende descifrar cómo este daño afecta a la fisiología de las células.
(PNAS 2009; DOI: 10. 1073/pnas.0909265106).