síndrome urémico hemolítico: complicaciones a largo plazo [IntraMed]

Fisiopatología y características clínicas
Complicaciones a largo plazo del síndrome urémico hemolítico
Las características clínicas clásicas del SUH incluyen la tríada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda.
Dra. Sharon P. Andreoli*
Department of Pediatrics and the Herman B. Wells Center for Pediatric Research. Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA.
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2003; 3(1)

ÍNDICE
Desarrollo
Manifestaciones clínicas y complicaciones a largo plazo
Mecanismos del daño ceñular mediado por la Shiga Toxina
Papel de la respuesta inflamatoria en el SUH
Repercusiones terapéuticas y conclusión
Bibliografía

Desarrollo
El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una causa frecuente de insuficiencia renal aguda en niños y provoca morbilidad y mortalidad significativas durante la fase aguda, así como complicaciones a largo plazo. Las características clínicas clásicas del SUH incluyen la tríada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda.(1-4) No obstante, los estudios epidemiológicos en brotes epidémicos de SUH con colitis hemorrágica y diarrea demostraron claramente que algunos pacientes presentan anemia hemolítica o trombocitopenia con escasas evidenciasde compromiso renal, mientras queotros presentan importante enfermedad renal con un recuento plaquetario normal o hemólisis mínima.(1-4)

El SUH se clasifica como la variante epidémica, con diarrea (típico) o como SUH esporádico, sin diarrea (atípico). El SUH atípico puede ser familiar y asociarse con mutaciones en el factor H o con medicamentos como ciclosporina, píldoras anticonceptivas o mitomicina.(5,6) Este trabajo describira las manifestaciones clínicas del SUH típico con diarrea durante la fase aguda, sus complicaciones a largo plazo y los estudios recientes sobre la fisiopatología del SUH asociado con STEC, con énfasis en el papel de la respuesta inflamatoria en la fisiopatología de la enfermedad.

Epidemiología de las infecciones por E. Coli productora de Shiga Toxina

Las cepas de E. coli productoras de shiga toxina (STEC) se relacionaron por primera vez con la enfermedad en seres humanos a comienzos de la década de 1980.(1-3) Varios brotes de colitis hemorrágica y SUH, ampliamente publicitados, resaltaron la morbilidad y mortalidad de la infección con E. coli productora de verocitotoxina. En 1993, una epidemia en el Oeste de EE.UU. produjo varios casos de SUH grave con considerables complicaciones extrarrenales.(7)

En 1996, más de 5.000 escolares japoneses se infectaron con E. coli productora de verocitotoxina; una epidemia en Escocia produjo 20 muertes; en otra epidemia de EE.UU., la fuente de transmisión había sido un jugo de manzana contaminado. Varios millones de libras de hamburguesas contaminadas fuerondescartadas en EE.UU. En estudios caso-control, el consumo de hamburguesas de carne bovina o de carne fría cortada en rebanadas se asoció con infección por E. coli 0157:H7.(10)

Aunque las hamburguesas poco cocidas son el vector más frecuente de la infección por O157:H7, el jugo de manzana, los brotes de rábano, las salchichas y otros alimentos han sido implicados en la propagación de infecciones por STEC. En EE.UU. y Europa, el serotipoO157:H7 es el implicado con mayor frecuencia en las infecciones con producción de VT, pero en otras áreas del mundo se están informando como patógenos importantes cepas no 0157:H7.(11-13) La E. coli O111:H- produjo una gran epidemia de colitis hemorrágica y SUH en Australia y otros sero tipos también se han asociado con colitis hemorrágica y SUH. (11-13)

La tasa de progresión a SUH tras la infección con STEC es de 5 a 15%, aproximadamente. En niños menores de 5 años, la incidencia de SUH es de 12,9% en comparación con un riesgo de 6,8% y 8% en los niños de 5 a 9,9 años y mayores de 10 años, respectivamente.(4) En otro estudio, los niños con recuentos leucocitarios mayores de 13.000/mm3 durante los primeros 3 días de la infección causada por STEC, tuvieron un riesgo de desarrollar SUH siete veces mayor que pacientes de edades comparables con un recuento leucocitario menor de 13.000/mm3.

La administración de agentes depresores de la motilidad gastrointestinal también se asoció con mayor riesgo de SUH.(14) Un estudio reciente demostró que los niños con colitis hemorrágica asociada con STEC que reciben tratamiento con antibióticos, tienen muchas más probabilidades de progresara SUH. Por el momento no se conocen los factores ambientales o genéticos que podrían predisponer a la progresión de la colitis hemorrágica asociada con STEC a SUH. Se sugirió que las alteraciones en el gen del Factor H, descriptas recientemente en pacientes con SUH atípico, también podrían ser importantes en el SUH epidémico con diarrea.(5)

Manifestaciones clínicas y complicaciones a largo plazo
Las principales manifestaciones clínicas del SUH incluyen la tríada de trombocitopenia, anemia hemolítica e insuficiencia renal aguda secundariamente a una colitis hemorrágica. Aunque el riñón y el aparato gastrointestinal son los órganos afectados con mayor frecuencia en el SUH, también pueden producirse evidencias de compromiso del sistema nervioso central, páncreas, esqueleto y miocardio.(7,15,16)

Durante la fase aguda del SUH, las biopsias de riñón revelan una lesión microvascular caracterizada por depósitos de microtrombos junto con células endoteliales glomerulares tumefactas y desprendidas e infiltración de células inflamatorias.(17,18) Se describieron cambios patológicos similares en otros órganos, incluidos colon, SNC, páncreas, músculo esquelético y miocárdico.

Estos hallazgos demuestran que el SUH es una enfermedad sistémica caracterizada por lesión de las células endoteliales. Se desconoce el mecanismo de esta lesión microvascular pero las evidencias sugieren la intervención de la VT, con cambios en el perfil anticoagulante normal de la célula endotelial hacia un estado procoagulante. Los avances técnicos en el tratamiento de diálisis y la mejor atención de los niños en estado crítico permitieron una disminución significativa de la mortalidad aguda por SUH, por lo que son más evidentes las complicaciones crónicas en los sobrevivientes a largo plazo.

Algunos niños nunca recuperan la función renal y requieren tratamiento sustitutivo prolongado, aunque los que se recuperan tienen riesgo de desarrollo tardío de nefropatía.(19-20) Además, algunos niños presentan otros problemas extrarrenales, incluidos defectos neurológicos, diabetes mellitus insulinodependiente, insuficiencia pancreática y complicaciones gastrointestinales.(21-23) Por lo tanto, el SUH es una enfermedad con mortalidad y morbilidad multisistémicas sustanciales.

Varios estudios demostraron que los niños que se recuperan del episodio agudo de SUH tienen riesgo de presentar complicaciones alargo plazo, como hipertensión, insuficiencia renal, insuficiencia renal terminal y diabetes mellitus insulino dependiente. Seigler observó que 39% de 61 niños con antecedentes de SUH presentaron complicaciones tardías, como hipertensión, proteinuria e insuficiencia renal durante una media de 9,6 años después del episodio agudo.(24)

La duración de la oligoanuria fue el mejor indicador predictivo de complicaciones tardías. Caletti et al. también demostraron que el hallazgo histológico de esclerosis focal y segmentaria y hialinosis se observa varios años después del SUH. En ese estudio, sólo un 25% de los niños tuvieron función renal normal durante el seguimiento a largo plazo.(20) Gagnadouz et al., evaluaron a 29 niños de15 a 25 años después de la fase aguda del SUH.(25) Sólo 10 eran normales; 12 eran hipertensos, 3 sufrían insuficiencia renal crónica y 4 presentaban nefropatía terminal.

Se produjeron secuelas graves en niños con oligoanuria de7 días o más. La histología renal fue el mejor indicador predictivo de complicaciones a largo plazo. Moghdal y colaboradores realizaron biopsias renales en niños con antecedentes de SUH con proteinuria.(19) La mayoría de ellos presentaba esclerosis global y segmentaria con fibrosis intersticial. Los autores concluyeron que los niños con función renal normal y proteinuria leve presentan considerable daño renal y tienen riesgo de desarrollar insuficiencia renal tardíamente.(19)

Perlstein demostró que la carga oral de proteínas en 17 niños con antecedentes de SUH revelaba una reserva funcional renal disminuida en pacientes con antecedentes de SUH que tenían función renal y presión arterial normales, en comparación con niños sin tales antecedentes. Este estudio sugiere que la reserva funcional renal en niños con SUH puede estar disminuida a pesar de que la función renal y la presión se mantengan en valores normales.(26)

Los autores señalaron que no se conoce la importancia a largo plazo de este hallazgo y aún debe ser investigada, pero el estudio sugiere que la reserva funcional renal puede estar disminuida a pesar de la recuperación normal y que los niños con SUH requieren seguimiento prolongado. En el estudio de Spizzirri et al., 92,5% de los pacientes sin anuria se recuperaron, pero uno presentó proteinuria aislada, 2 tuvieron una disminución leve del índice de filtración glomerular (IFG) y uno sufrió insuficiencia renal terminal 19 años después de este episodio de SUH.(27) Además, 86% de los pacientes con proteinuria en el control de seguimiento del primer año tuvieron alteraciones renales al finalizar el seguimiento, pero un 25% de los pacientes sin proteinuria al año desarrollaron secuelas crónicas después de un lapso variable.

En resumen, los niños que aparentan haberse recuperado del SUH pueden presentar complicaciones tardías. Por lo tanto, es necesario determinar la fisiopatología de este síndrome para disminuir la mortalidad aguda y la morbilidad alargo plazo de esta enfermedad.

Mecanismos del daño ceñular mediado por la Shiga Toxina
Las toxinas shiga (también llamadas verotoxinas,verocitotoxinas [VT] o toxinas similares a la shiga [SLT]) están constituidas por dos subunidades: una subunidad A, de mayor tamaño, que inhibe la síntesis de proteínas mediante el bloqueo de la unión de aminocil -ARNt dependiente del factor-1 de elongación a los ribosomas y cinco subunidades B, más pequeñas, que intervienen en la unión de la toxina con un glucolípido de la membrana, la globotriaosilceramida o GB3.(28, 29) VT-1 producida por E. coli es casi idéntica a la shigatoxina producida típicamente por otros microorganismos gramnegativos, incluida Shigella, y sólo difiere por un aminoácido en la subunidad A; laVT-2 varía considerablemente de la shigatoxina y demuestra una homología de 55-60% aproximadamente.(28,29)

Las cepas de E. coli O157:H7aisladas de pacientes con SUH habitualmente producen VT-1 y VT-2 o sólo VT-2; las que producen sólo VT-1 son infrecuentes.(28,29) Es interesante señalar que una epidemia reciente de STEC 1 se acompañó de colitis hemorrágica en 526 niños y 35 adultos, pero no se asoció con SUH.(13) Aunque se detectaron anomalías leves en el análisis de orina de algunos pacientes, ninguno presentó síntomas típicos de SUH.(13) Este estudio epidemiológico resalta la importancia potencial de la VT-2 en el desarrollo de SUH en comparación con el papel de laVT-1.

Aunque no se demostraron niveles circulantes de VT libre en niños con SUH, se demostró que esta toxina atraviesa las células epiteliales gastrointestinales polarizadas a través de vías transcelulares.(30) Los estudios inmunohistoquímicos también demostraron la unión de las VT 1 y 2 a las células del epitelio tubular renal en un caso fatal de SUH típico con diarrea, lo que sugiere que la toxina se absorbe hacia la circulación sistémica, se une a las células renales y contribuye al daño celular.(31) La asociación entre STEC y SUH es muy firme, pero los mecanismos del daño celular mediado por esta toxina en el SUH aún son inciertos. Los estudios con VT-1 y células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) demostraron que la VT tenía una acción tóxica directa en células endoteliales en crecimiento, no confluentes, pero la toxicidad era mucho menor en las células confluentes, en reposo.

Cuando las células HUVEC en reposo, resistentes a la VT, se trataron previamente con factor de necrosis tumoral-??(TNF-?) o interleuquina-1 (IL-1), se tornaron susceptibles a la toxicidad de la shigatoxina.(28,29) En otros estudios se demostró que la sensibilidad contra la VT de líneas celulares y tejidos específicos estaba relacionada con la expresión del receptor de GB3en la membrana y que las maniobras para aumentarla incrementan la sensibilidad a los efectos citotóxicos de la shigatoxina.(28,29) El receptor de la membrana plasmática GB3 regula la unión e internalización de la VT por endocitosis.

Estudios recientes en células endoteliales glomerulares humanas mostraron que éstas son sensibles a los efectos citotóxicos de la shigatoxina. En células de la microvasculatura glomerular altamente confluentes, la citotoxicidad mediada por VT requirió el tratamiento previo de la células con TNF?, que indujo aumento del número de receptores de GB3 en las células endoteliales glomerulares.(32) Cabe señalar que las VT 1 y 2 indujeron efectos citotóxicos similares sobre las células endoteliales de la microvasculatura glomerular. Por lo tanto, la fuerte asociación del SUH con las infecciones por STEC 2 no estaría relacionada con una mayor sensibilidad de las células endoteliales a la toxicidad mediada por VT-2 que a la VT-1.

Otros estudios muy interesantes demostraron que la VT puede influir considerablemente sobre la sensibilidad de algunas células a sus efectos citotóxicos sin un cambio significativo en la expresión del receptor GB3. En una serie de estudios, Lingwood y otros investigadores demostraron que, además de la concentración del receptor, la composición de ácidos grasos de GB3 y la longitud de la cadena fosfolipídica en la doble capa de fosfolípidos desempeña un papel importante en la distribución interna de la toxina y sus efectos citotóxicos ulteriores.(33-35) Cuando las células se sensibilizaron a la shiga toxina con butirato de sodio, el transporte intracelular retrógrado hacia la toxina internalizada unida al receptor se produjo hacia el retículo endoplásmico(RE) y la membrana nuclear más que hacia el aparato de Golgi, lo que se correlacionó con un marcado aumento de la sensibilidad celular a la shiga toxina.

La sensibilidad aumentada no se relacionó con mayor expresión de GB3 sino con receptores que contenían especies de ácidos grasos de cadena más corta y que dirigían la distribución intracelular de la toxina hacia la membrana nuclear. Esto explicaría la resistencia de algunas células a los efectos citotóxicos de la toxina a pesar de la expresión del receptor GB3 en la membrana plasmática.(35) Los investigadores sugirieron que las diferencias genéticas en la composición de ácidos grasos del receptorGB3 podrían desempeñar un papel en la susceptibilidad de los individuos al SUH cuando se exponen a la VT. En muchos de estos estudios, la inhibición de la síntesis proteica y la muerte celular fueron los determinantes de la lesión celular mediada por la VT.

Aunque algunas células responden a ésta con progresión a la muerte celular, otras no mueren y es probable que experimenten los efectos subletales de la VT. En células endoteliales aórticas bovinas, las VT 1 y 2 indujeron un aumento dependiente de la concentración de los niveles de transcripción del ARNm de preproendotelina-1 en concentraciones que tuvieron efectos menores sobre el ADN, el ARN y la síntesis proteica.(36) Por el contrario, la actividad de la enzima convertidora de Endotelina-1 y de la Oxido Nítrico Sintetasa constitutiva no fue alterada por las VT 1 o 2. Los autores sugirieron que las alteraciones en los mediadores vasculares derivados del endotelio mediadas por la VT podrían desempeñar un papel patogénico en el daño microvascular característico del SUH y la colitis hemorrágica.

También demostramos que las células endoteliales expuestas a la VT dañadas en niveles subletales son más susceptibles al daño mediado por los leucocitos polimorfonucleares activados que las células endoteliales no expuestas a la VT. (37) Es probable que la VT-1 y la VT-2 induzcan múltiples cambios subletales en las células que se recuperarán del daño .Aunque se considera que las células endoteliales son el blanco principal de la lesión mediada por la VT, estudios recientes demostraron que las células mesangiales, las células epiteliales tubulares renales, los monocitos y las líneas celulares derivadas de ellos son blanco de los efectos biológicos mediados por la ST y de su toxicidad.

Se demostró que las células mesangiales expresan los receptores GB3 y, al ser expuestas a la VT-1, exhiben inhibición de la síntesis proteica que se potencia con la preincubación con IL-1 o TNF?. Además, laVT1 indujo aumento de los niveles de ARNm deMCP-1 dependientes de la dosis y del tiempo(38) La incubación prolongada con shigatoxina-1produjo citotoxicidad sustancial en las células mesangiales. En otros estudios, las células mesangiales humanas expuestas a la VT-1 exhibieron disminución de la síntesis proteica, sin inducción de citoquinas o quimioquinas.(39) Las células del epitelio tubular renal exhiben diversas respuestas biológicas al exponerse a la VT.

Túbulos contorneados proximales humanos cultivados fueron sensibles a los efectos citotóxicos de la VT-1; este efecto fue mayor cuando las células se expusieron previamente a IL-1, lipopolisacárido y butirato, pero no lo fue cuando se preincubaron con TNF?.(40)Las concentraciones subletales de VT-1 indujeron aumento de la liberación de TNF??e IL-1 y mayor expresión de ARNm de TNF??e IL-1.(41)En otros estudios, la VT indujo apoptosis en una línea celular derivada de las células tubulares renales humanas.(42) Cabe señalar que se observó apoptosis de las células tubulares renales en especímenes patológicos de pacientes con SUH y se demostró que la VT se encontraba unida alas células tubulares distales en el SUH. (31,43)

Como se describe más adelante, también se demostró que las VT inducen múltiples respuestas biológicas de monocitos y macrófagos. Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que las células mesangiales, las células epiteliales de los túbulos renales, los monocitos y los macrófagos son objetivos importantes del daño celular mediado por la VT en el SUH.

Papel de la respuesta inflamatoria en el SUH
Las VT tienen efectos directos sobre las células endoteliales, mesangiales y epiteliales, pero es muy probable que los mediadores inflamatorios también sean importantes en la patogenia del daño endotelial.(44-46) Los estudios en animales demostraron que los macrófagos son mediadores importantes en el daño celular inducido por la VT y que ésta induce la expresión de TNF en ratones; otras investigaciones en animales comprobaron que también aumenta la producción de óxido nítrico en macrófagos de ratones expuestos a la VT. (47,48)

Los monocitos humanos y las líneas celulares derivadas de ellos responden a la VT con aumento de la secreción de citoquinas inflamatorias, incluidos TNFa, IL-1 e IL-6.(18,49) El aumento de la expresión de ARNm de TNFa fue precedido por la translocación nuclear de los activadores de la transcripción NF-kB y AP-1.(50) Se describieron niveles elevados de IL-8 yTNF, así como signos de estrés oxidativo en niños con SUH, lo que sugiere que la respuesta inflamatoria y, en particular de PMN, son mediadores muy importantes en el daño microvascular del SUH. (44-46)

Además, recientemente se observó que los niveles urinarios de MCP-1 eIL-8 estaban significativamente elevados en niños durante la fase aguda del SUH. (18) Varios estudios sugieren un papel de la lesión oxidante en la patogenia del SUH. En primer lugar, un recuento elevado de PNM es típico de la enfermedad; un recuento elevado de leucocitos se asocia con enfermedad más grave y de peor evolución.(45) En segundo lugar, los niveles sanguíneos de interleuquina-8, una citoquina que estimula la desgranulación de los PMN y la generación de oxidantes, están elevados en niños con SUH.

La enzima elastasa, que provoca la desgranulación de los PMN formando complejos con la alfa-1-antitripsina, está elevada en niños durante la fase aguda del SUH y en modelos animales de la enfermedad.(45,46) En estudios in vitro, los PMN fueron más adherentes a las HUVEC expuestas a laVT-1.(46) Demostramos que las células endoteliales de vena umbilical humana y las células endoteliales glomerulares humanas expuestas a TNF y VT son más sensibles al daño celular mediado por PMN que las células endoteliales que no habían sido expuestas a la toxina.(37)

Estos estudios sugieren que las células endoteliales expuestas a la toxina son más sensibles al daño mediado por los PMN y que la exposición a la VT provoca amplificación del daño endotelial mediado por los PMN. Tomados en conjunto, estos estudios sugieren un papel importante de los oxidantes y las proteasas derivadas de los PMN activados en la patogenia del SUH.

En consecuencia, la VT provoca daño letal y subletal directo en las células del endotelio glomerular y estimula la producción de citoquinas para inducir la activación de PMN, lo que conduce a la amplificación del daño endotelial por mecanismos mediados por factores oxidantes o por proteasas . La célula endotelial dañada altera sus características tromborresistentes normales y se vuelve trombogénica, con inicio del depósito de trombos de plaquetas en la microvasculatura.

Repercusiones terapéuticas y conclusión
El mayor conocimiento de los mecanismos del daño celular mediado por la VT en el SUH tiene importantes repercusiones en el manejo actual de la enfermedad y en los tratamientos futuros. Algunos estudios demostraron un efecto perjudicial del tratamiento con antibióticos en la colitis hemorrágica. En niños con colitis hemorrágica asociada con STEC tratados con antibióticos se observó que desarrollaban SUH con mayor frecuencia que los que no recibieron este tratamiento.(51)

Otros estudios no confirmaron tal asociación y un metaanálisis reciente concluyó que la administración de antibióticos a personas infectadas con STEC no se asociaba con el desarrollo de SUH. (52,53) Aunque no hay consenso sobre el efecto beneficioso o perjudicial de los antibióticos en la infección por STEC, estudios in vitro demostraron que las concentraciones subinhibitorias de varios agentes antimicrobianos promueven y aumentan la liberación de VT. (54)

Se desarrolló un compuesto de sílice diamídico de diatomea unido a una cadena de oligosacárido (Synsorb Pk) que se une ávidamente a la shigatoxina y la neutraliza. Recientemente se completó un ensayo clínico para determinar si la administración oral de Synsorb Pk puede disminuirla velocidad de progresión de la colitis hemorrágica a SUH, la necesidad de diálisis o de complicaciones extrarrenales en niños con SUH.(55,56) Lamentablemente, el Synsorb Pk no resultó útil para prevenir las complicaciones extrarrenales o disminuir la duración de la diálisis en niños con SUH de comienzo reciente. E
l Starfish es un nuevo compuesto desarrollado recientemente que se une a la shiga toxina con una eficiencia 1.000 veces mayor que Synsorb Pk. Starfish es un oligosacárido pentavalente que fija shigatoxina y puede ser administrado por vía intravenosa.(57) Recientemente(58) se está desarrollando otro producto llamado Daisy, con la misma base fisiopatogénica, que utilizado en ratones da resultados muy promisorios. Es posible que la mejor comprensión de la fisiopatología del daño celular en el SUH permita desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para los niños afectados y prevenir la mortalidad aguda y la morbilidad a largo plazo de la enfermedad.

Conclusiones:

El SUH típico con diarrea se asocia firmemente con la colitis hemorrágica por STEC, lo que sugiere que estas toxinas son muy importantes en la fisiopatología del SUH. Las VT se unen al receptor GB3 en la membrana plasmática e inician su acción citotóxica. Estudios recientes demostraron que las alteraciones en el contenido lipídico del receptor GB3 y en la distribución intracelular de la toxina son determinantes importantes de la susceptibilidad de las células a la citotoxicidad mediada por VT.

Otros estudios demostraron que las VT inician alteraciones biológicas en células dañadas subletalmente y que las células mesangiales, del epitelio tubular renal, monocitos y las líneas celulares derivadas de ellos son blancos de la lesión celular mediada por VT. También se informó que la respuesta inflamatoria y la activación de los PMN desempeñarían un papel importante en el daño celular mediado por VT. Estos estudios tienen importantes consecuencias para los tratamientos actuales y futuros del SUH.

Agradecimientos: Esta revisión y el trabajo en el laboratorio de los autores fueron posibles gracias a la subvención DK52175 del NIH.

Bibliografía

1 . Repetto HA. Epidemic hemolytic uremic syndrome in children. Kidney Int 1997; 52:1708-1719.
2 . Boyce TG, Swerdlow DL, Griffin PM. Escherichia coli 0157:H7 and the hemolytic-uremic syndrome. N EngJ Med 1995; 33:364-368.
3 . Su C, Brandt LJ. Escherichia coli 0157:H7 infection in humans. Ann Intern Med 1995; 123:698-714.
4 . Rowe PC, Orrbine E, Wells GA, Yetisir E, Clulow M, McLaine PN. Risk of hemolytic uremic syndrome aftersporadic Escherichia coli 0157:H7 infection: Results of a Canadian collaborative study. J Pediatr 1998;132 :777 - 782
.5 . Warwicker P, Goodship TJH, Donne RL, Pirson Y, Nicholls A, Ward RM, Turnpenny P, Goodship JA.Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic syndrome. Kidney Int 1998; 53:836-844.
6 . Kaplan BS, Meyers KE, Schulman SL. The pathogenesis and treatment of the hemolytic uremic syndrome.Journal of the American Society of Nephrology 1998;9:1126-1133, .
7 . Brandt JR, Fouser LS, Watkins SL, Zelikovic I, Tarr PI, Nazar-Stewart V, Avner ED. Escherichia coli 0157:H7- associated hemolytic-uremic syndrome after ingestion of contaminated hamburgers. J Pediatr 1994; 125:519-526.
8 . Yamasaki S, Takeda Y. Enterohemorrhagic Escherichia coli O157:H7 episode in Japan with a perspective on vero toxins (shiga-like toxins). J Toxicol-Toxin Reviews 1997; 16:229-240
9 . Cody SH, Glynn K, Farrar JA, Cairns KL, Griffin PM, Kobayashi J, Fyfe M, Hoffman R, Ling AS, Lewis JH, Swainathin B, Bruant RG, Vugia DJ. An outbreak of
Escherichia coli O157:H7 infection from unpasteurized commercial apple juice. Annals of Int Med 1999; 130 : 202 -209 .
1 0 . Parry SM, Salmon RL, Willshaw GA, Cheasty T. Risk factors for and prevention of sporadic infectious with verocytotoxin (shiga toxin) producing Escherichia coli 0157. Lancet 1998, 351:1019-1022.
11 . Voss E, Paton AW, Manning PA, Paton JC. Molecular analysis of shiga toxigenic Escherichia coli 0111:Hproteins which react with sera from patients with
hemolytic uremic syndrome. Infection and Immunity 1998; 66:1467-1472.
12 . Henning PH, Tham ECB, Martin AA, Beare TH, Jureidinid KF. Hemolytic-uremic syndrome outbreak caused by Escherichia coli 0111:H -: clinical outcomes.
Medical Journal Australia 1998; 168:552-555.
13 . Hashimoto H, Mizukoshi K, Nishi M, Kawakita T, Hasui S, Kato Y, Ueno Y, Takeya R, Okuda N, Takeda T. Epidemic of gastrointestinal tract infection including
hemorrhagic colitis attributing to shiga toxin 1-producing Escherichia coli 0118:H2 at a junior high school in Japan. Pediatr 1999; 103:e2.
14 . Bell BP, Griffin PM, Lozano P, Christie DL, Kobayashi JM, Tarr PI. Predictors of hemolytic uremic syndrome in children during a larger outbreak of Escherichia
coli O157:H7 infections. Pediatrics 1997; 100:e12.
15 . Andreoli SP, Bergstein JM. Development of insulin dependent diabetes mellitus during the hemolytic uremic syndrome. Journal of Pediatrics 1982;
100 : 541 - 545 .
16 . Andreoli SP, Bergstein JM. Acute rhabdomyolysis associated with the hemolytic-uremic syndrome. Journal of Pediatrics 1983; 103:78-80.
17 . Inward CD, Howie AJ, Fitzpatrick MM, Rafaat F, Milford DV, Taylor CM. Renal histopathology in fatal cases of diarrhea associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 1997; 11:556-559.
18 . van Setten PA, van Hinsbergh VWM, van den Heuvel LPWJ, Preyers F, Dijkman HBPM, Assmann KJM, van der Velden TJAM, Monnens LAH. Monocytes chemoattractant protein-1 and interleukin-8 levels in urine and serum of patients with hemolytic uremic syndrome. Pediatr Res 1998; 43:759-767.
19 . Moghal NE, Ferreira MAS, Howie AJ, Milford DV, Raafat F, Taylor CM. The late histologic finding in diarrhea associated hemolytic uremic syndrome. J
Pediatr 1998; 133:220-223.
20 . Caletti MG, Gallo G, Gianantonio CA. Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 1996; 10:687-692.
21 . Andreoli SP, Bergstein JM. Exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and calcinosis following the hemolytic uremic syndrome. Journal of Pediatrics
1987; 110: 816-817.
22 . Andreoli SP. Pancreatic involvement in the hemolytic uremic syndrome. En: Kaplan BS, Trompeter R, Moak J., eds. The hemolytic uremic syndrome: Thrombotic thrombocytopenia purpura. New York: Markel Dekkar Inc 1992; 131-141.
23. Turfo A, Arrizurieta EE, Repetto H. Renal functional reserve in children with a previous episode of HUS. Pediatric Nephrology 1991; 5:184-188.
24 . Siegler RL, Milligan MK, Burningham TH, Christofferson RD, Chang SY, Jorde LB. Long-term outcome and prognostic indicator in the hemolytic uremic syndrome.
J Pediatr 1991; 118:195-200 .
25 . Gaganadoux MF, Habib R, Gubler MC, Bacri LJ, Broyer M. Long-term (15-25 years) outcome of childhood hemolytic-uremic syndrome. Clinical Nephrology
1996; 46:39-41.
26 . Perlstein EM, Grunfeld BG, Simsolo RB, Gimenez, Gianantonio CA. Renal functional reserve compared in hemolytic uraemic syndrome and single kidney.
Arch Dis Child 1991; 65:728-731.
27 . Spizzirri FD et al. Childhood hemolytic uremic syndrome in Argentina: long-term follow up and prognostic features. Pediatric Nephrology 1997;
11 : 156 - 160 .
28 . Keusch GT, Acheson DWK. Thrombotic thrombocytopenia purpura associated with shiga toxins. Seminars in Hematology 1997; 34:106-116.
29 . Paton JC, Paton AW. Pathogenesis and diagnosis of shiga toxin-producing Escherichia coli infections. Clinical Microbiology Reviews 1998; 11:450-479.
30 . Acheson DWK, Moore R, DeBreuler S. Translocation of Shiga-like toxins across polarized intestinal cells in tissue culture. Infect Immun 1996; 64:3294-3300.
31 . Uchida H, Kiyokawa N, Horie H, Fujimoto J, Takeda T. The detection of Shiga toxins in the kidney of a patient with hemolytic uremic syndrome. Pediatr Res 1999;
45 : 133 - 137 .
32 . van Setten PA, van Hinsbergh VWM, van der Velden TJAN, van de Kar NCAJ, Vermeer M, Mahan JD, Assmann KJM, van den Heuvel LPWJ, Monnens LAH. Effects of TNFa on verocytotoxin cytotoxicity in purified human glomerular microvascular endothelial cells. Kidney Int 1997; 51:1245-1256.
33 . Kiarash A, Boyd B, Lingwood CA. Glycosphingolipid receptor function is modified by fatty acid content. J Biol Chem 1994; 269:1138-1146.
34 . Sandvig K, Garred O, van Helvoort A, van Meer G, van Deurs B. Important of glycolipid synthesis for butyric acid induced sensitization to shiga toxin and intracellular sorting of toxin in A431 cells. Molecular Biology of the Cell 1996; 7:1391-1404.
35 . Arab S, Lingwood CA. Intracellular targeting of the Arch.Latin.Nefr.Ped. 2003; 3(1) endoplasmic reticulum/nuclear envelope by retrograde transport may determine cell hypersensitivity to verotoxin via globotriosyl ceramide fatty acid isoform traffic. J Cell Physiol 1998, 117:646-660.
36 . Bitzan MM, Wang Y, Lin J, Marsden PA. Verotoxin and ricin have novel effects on preproendothelin-1 expression but fail to modify nitric oxide synthase (ecNOS)
expression and NO production in vascular endothelium. J Clin Invest 1998; 101:372-382.
37 . Andreoli SP, Green DF. Verotoxin promotes nitric oxide generation in glomerular endothelial cells (GEC) and accelerates PMN mediated GEC injury. J Am Soc Nephrol 1997; 8:582A.
38 . Simon M, Learly TG, Hernandez JD, Abboud HA. Shiga toxin 1 elicits diverse biological response in mesangial cells. Kidney Int 1998; 54:1117-1127.
39 . Van Setten PA, Van Hinsbergh VWM, Van den Heuvel LPWJ, Van der Velden TJAN, Van de Kar NCAJ, Krebbbers RJM, Karmali MA, Monnen LAH. Verocytotoxin inhibits mitogenesis and protein synthesis in purified human glomerular mesangial cells without affecting cell viability: evidence for two
distinct mechanisms. J Am Soc Nephrol 1997;8:1877- 1888 .
40 . Hughes AK, Sticklett PK, Kohan DE. Cytotoxic effect of shiga toxin-1 on human proximal tubular epithelial cells. Kidney Int 1998; 54:426-437.
41 . Hughes AK, Stricklett PK, Kohan DE. Shiga toxin-1 regulation of cytokine production by human proximal tubule cells. Kidney Int 1998;54:1093-1106.
4 2 . Taghchi T, Uchida H, Kiyokawa N, Mori T, Sato N, Horie H, Takeda T, Fujimoto J. Verotoxins induce apoptosis in human renal tubular epithelium derived
cells. Kidney Int 1998; 53:1681-1688.
43 . Karpman D, Hakansson A, Perez MT, Isaksson C, Carlemalm E, Caprioli A, Svanborg C. Apoptosis of renal cortical cells in the hemolytic uremic syndrome:
in vivo and in vitro studies. Infect & Immunity 1998; 66 : 636 - 644 .
44 . Fitzpatrick MM, Shah V, Trompeter RS, Dillon MJ, Barratt TM. Interleukin-8 and polymorphonuclear leucocyte activation in hemolytic uremic syndrome of childhood. Kidney Int 1992; 42:951-956.
45 . Walters MDS, Matthei IU, Kay R, Dillon MJ, Barratt TM. The polymorphonuclear leucocyte count in childhood
hemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 1989; 3:130-134.
46 . Morigi M, Micheletti G, Figliuzzi M, Imberti B, Karmali MA, Remuzzi A, Remuzzi G, Zoja C. Verotoxin-1 promotes leukocyte adhesion to cultured endothelial cells under physiologic flow conditions. Blood 1995; 86 : 4553 - 4558 .
47 . Harel Y, Silva M, Giroir B, Weinberg A, Clearly TB, Beutler B. A reporter transgene indicates renal specific induction of tumor necrosis factor (TNF) by shiga-like toxin. J Clin Invest 1993; 92:2110-2116.
48 . Yuhas H, Kaminsky E, Mor M, Ashkenazi S. Induction of nitric oxide production in mouse macrophages by shiga toxin. J Med Microbiol 1996; 45:97-102.
49 . Inward CD, Varagunam M, Milford DV, Taylor CM. Cytokines in hemolytic uremic syndrome associated with verocytotoxin-producing Escherichia coli
infection. Archiv Dis Child 1997; 77:145-147.

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