Un estudio de CIC bioGUNE y la Universidad de Colorado desvela cómo se desencadena la homocistinuria, una enfermedad rara

Bilbao (21/11/2014) - Redacción

La patología, que produce trastornos cardiovasculares y cognitivos, afecta a uno de cada millón de niños nacidos en España y ha sido incluida recientemente en el cribado neonatal; el estudio ha descubierto la estructura tridimensional de la principal proteína implicada

Un trabajo dirigido por los investigadores Luis Alfonso Martínez de la Cruz, de CIC bioGUNE, y Jan Kraus, de la Universidad de Colorado en Denver (EEUU), ha desvelado el mecanismo molecular que desencadena la homocistinuria, una enfermedad rara que produce trastornos vasculares y oculares, deformidades esqueléticas y retraso mental. Afecta a uno de cada millón de niños nacidos en España y presenta una tasa de mortalidad del 18 por ciento antes de los 30 años. Su detección se ha incluido recientemente entre las pruebas de cribado neonatal.

La homocistinuria está provocada por una deficiencia de la enzima cistationina beta sintasa (CBS). La ingestión de alimentos ricos en ciertos aminoácidos fomenta la producción celular de homocisteína, que si se acumula es tóxica y desencadena la homocistinuria.

La función de la enzima CBS es precisamente la de 'limpiar' nuestras células de homocisteína, dirigiéndola hacia una vía de evacuación alternativa para su transformación en moléculas útiles, como glutatión, que elimina los radicales libres. Sin embargo, las mutaciones genéticas en el gen CBS inactivan la enzima, de modo que ya no puede realizar su 'limpieza' y deja el cuerpo expuesto a grandes cantidades de homocisteína, lo que desencadena la homocistinuria.

Este estudio, publicado recientemente en la prestigiosa revista científica norteamericana 'Proceedings of the National Academy of Sciences', ha desvelado la estructura del gen CBS en su estado activo. Su activación es el resultado de la unión de una pequeña molécula, AdoMet, con el dominio regulador de la enzima. La estructura mostrada en el artículo indica exactamente dónde y cómo se une la AdoMet y se desentraña el mecanismo molecular de la activación y estabilización de la CBS.

La comprensión del modo en que funciona esta proteína es todo un hito en la lucha contra la homocistinuria, ya que abre la puerta a la investigación en el desarrollo de fármacos capaces de activar la proteína CBS en pacientes con deficiencia en la enzima. De lograrse, esto permitiría restablecer la función normal de esta molécula, lo cual evitaría el desarrollo de la enfermedad.

Este avance ha sido posible gracias a la colaboración entre dos grupos de investigación encabezados por el mencionado Martínez de la Cruz y Jan P Kraus. En el estudio también han participado los investigadores June Ereño, Tomas Majtan e Iker Oyenarte.

"Estamos muy satisfechos, la proteína CBS es una molécula muy compleja y había varios grupos de investigación intentando desde hace décadas desvelar qué variaciones morfológicas caracterizan su mecanismo molecular de activación", afirma Martínez de la Cruz.

La proteína CBS

Este mismo grupo de trabajo ya desveló el año pasado la estructura de la proteína CBS cuando se encuentra inactiva, es decir, sin estar vinculada a la molécula AdoMet. Este trabajo se publicó también en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'. Aquel trabajo sentó las bases del descubrimiento actual, y la suma de ambos permite conocer la forma de esta molécula tanto en su estado basal como cuando está activa. Estas dos estructuras son radicalmente diferentes entre sí y la regulación de la actividad de la CBS combinada con AdoMet representa un mecanismo complejo y único.

La homocistinuria es un trastorno metabólico hereditario provocado por un procesamiento deficitario de un aminoácido esencial rico en azufre, la metionina. Los pacientes con esta enfermedad presentan mutaciones en el gen CBS que, a su vez, degeneran en una acumulación anómala de homocisteína. La homocisteína es un producto intermedio tóxico procedente de la transformación de la metionina en numerosos e importantes elementos, como cisteína, un bloque constructor de proteínas, o el glutatión, un neutralizante de radicales libres.

Estas mutaciones genéticas inactivan o desestabilizan la CBS, que es responsable de mantener la homocisteína dentro de unos niveles aceptables. Si su concentración en sangre supera los valores normales, la homocisteína pasa a ser tóxica y a desencadenar esta enfermedad, que se manifiesta como deformidades esqueléticas, retraso mental, luxación del cristalino, trombosis venosa o infartos cerebrales.

A día de hoy no se conoce ningún tratamiento, pero si la enfermedad se detecta en el momento del nacimiento, se pueden evitar parte de sus complicaciones llevando a cabo una estricta dieta baja en metionina de por vida, acompañada de la administración de sustancias como vitaminas (B6, B12, ácido fólico) y betaína, que desvía la homocisteína hacia rutas metabólicas alternativas. De todo esto se concluye que la detección precoz es esencial, motivo por el cual las autoridades sanitarias han incluido esta enfermedad en el cribado neonatal.

Premio José Tormo 2014

Por los resultados de estos trabajos, la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular le otorgó el premio José Tormo 2014 en el área de Biología Estructural a June Ereño Orbea, becaria de este grupo de investigación en CIC bioGUNE. La entrega de este reconocimiento se produjo el pasado mes de septiembre en Granada.