Expertos identifican un inhibidor de una enzima para luchar contra el cáncer

28/04/2015 - E.P.

Erradicar las células madre del cáncer puede ser crítico para lograr la remisión duradera

Un equipo liderado por investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer en el 'Beth Israel Deaconess Medical Center' (BIDMC), en Boston, Estados Unidos, ha identificado un inhibidor de la enzima Pin1 que puede abordar los desafíos de reactivación del cáncer en la leucemia promielocítica aguda (APL) y el cáncer de mama triple negativo.

Las terapias dirigidas contra el cáncer funcionan al bloquear una sola vía oncogénica para detener el crecimiento del tumor. Pero debido a que los tumores cancerígenos tienen la capacidad única de activar vías alternativas, a menudo son capaces de evadir estas terapias y volver a crecer.

Además, los tumores contienen una pequeña porción de células madre de cáncer que se cree que son responsables de la iniciación del tumor, la metástasis y la resistencia a los medicamentos. Por lo tanto, erradicar las células madre del cáncer puede ser crítico para lograr la remisión duradera, pero no hay medicamentos disponibles que ataquen específicamente las células madre del cáncer.

El nuevo descubrimiento demuestra que el derivado de la vitamina A ATRA (ácido trans-retinoico), un tratamiento para APL que se considera que es el primer ejemplo de la terapia actual dirigida contra el cáncer, puede bloquear múltiples vías que llevan al cáncer y, al mismo tiempo, eliminar las células madre del cáncer mediante la degradación de la enzima Pin1.

Detallados en un artículo que se publica en la edición digital de la revista 'Nature Medicine', estos nuevos hallazgos sugieren un nuevo camino prometedor para luchar contra el cáncer, en particular los cánceres que son agresivos o resistente a los medicamentos.

"Pin1 cambia la forma de las proteínas a través de la fosforilación dirigida por la prolina, que es un importante mecanismo de control de la enfermedad", explica el coautor principal Kun Ping Lu, director de Terapéutica Translational en el Instituto de Investigación del Cáncer en BIDMC y profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard que codescubrió la enzima en 1996.

"Pin1 es un regulador clave común en muchos tipos de cáncer, y como resultado, puede controlar más de 50 oncogenes y supresores de tumores, muchos de los que se sabe también que controlan las células madre de cáncer", añade.

Hasta ahora, los agentes que inhiben Pin1 se han desarrollado principalmente a través del diseño de fármacos. Aunque estos inhibidores han demostrado ser activos contra Pin1 en el tubo de ensayo, cuando se prueban in vitro en un modelo celular o in vivo en un animal vivo no son capaces de entrar en las células para inhibir de manera eficiente con éxito la función de Pin1.

En este nuevo trabajo, el coautor Xiao Zhen Zhou, un investigador de la División de Traslacional Terapéutica y profesor asistente en la Escuela de Medicina de Harvard de BIDMC, decidió realizar un enfoque diferente para identificar inhibidores de Pin1: desarrolló un cribado de alto rendimiento basado en un mecanismo para identificar compuestos orientados a Pin1 activo.

"Al principio, parecía que los resultados de la prueba no tuvieron éxito positivo, así que tuvimos que tamizarlos manualmente en busca del que se uniera a Pin1. Finalmente vimos el ácido retinoico, que tiene la misma fórmula química que el ácido trans-retinoico [ATRA], pero con una estructura química diferente", añade Zhou, quien explica que Pin1 prefiere la unión a ATRA y el ácido retinoico necesita convertirse en ATRA para juntarse a Pin1.

ATRA fue descubierto por primera vez para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda en 1987. "APL se desarrolla cuando dos supresores tumorales se fusionan para convertirse en un oncogén", añade el coautor Pier Paolo Pandolfi, director del Centro de Cáncer en BIDMC cuyo propio trabajo pionero reveló las bases moleculares de la APL y llevó a su cura.

"Estos nuevos resultados demuestran que mediante la inhibición de Pin1, se puede degradar esta fusión al oncogén, deteniendo así la reproducción de las células madre del cáncer. Este es un descubrimiento muy importante que tendrá un impacto en el tratamiento de otras formas de cáncer, ya que la inhibición Pin1 afecta también a otros oncogenes clave", añade.

Para ello, los autores también evaluaron ATRA en el cáncer de mama triple negativo, uno de los tipos más agresivos de cáncer de mama. Ellos descubrieron que la eliminación de Pin1 inducida por ATRA también inhibe potentemente el crecimiento del cáncer de mama triple negativo en las células humanas y en modelos animales apagando simultáneamente muchos oncogenes y encendiendo muchos supresores de tumores.