CARRERA DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA.
Más allá de un parpadeo: Uso de la gelificación in situ para optimizar la entrega de fármacos oftálmicos
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
Sistemas de entrega que permiten que los fármacos sean administrados como líquidos, pero forman un gel dentro del ojo, prometen mejorar la eficacia y el cumplimiento del paciente
Jigar N. Shah, Rakesh K. Patel, Hiral J. Shah y Tehal A. Mehta
Las soluciones oftálmicas convencionales con frecuencia muestran una pobre biodisponibilidad y una débil respuesta terapéutica debido a que con frecuencia se eliminan antes de que puedan llegar a la córnea, cuando el paciente parpadea o sus ojos lagrimean. El uso de soluciones formadoras de gel in situ puede ayudar a mejorar el desempeño y el cumplimiento del paciente. Estas soluciones son entregadas como gotas oftálmicas, pero pasan una transición sol-gel en el saco conjuntival (cul de sac). Este artículo describe como se diseñó un sistema de gelificación in situ activado por iones para entregar una formulación oftálmica del agente antibacteriano Levofloxacina.
El sistema de entrega utiliza goma gelana, un novedoso vehículo oftálmico que se gelifica en presencia de cationes mono o divalentes en el fluido lagrimal. Esta goma se utilizó sola y combinada con alginato de sodio como agente gelificante e hidroxipropil metilcelulosaa (HPMC) Methocel F4M como potenciador de viscosidad. Se utilizó un diseño factorial completo 32 con dos polímeros: Gelrite y HPMC, como variables independientes. Como variables dependientes se seleccionaron la fuerza de gelificación, la fuerza de bioadhesión, el comportamiento reológico, y la liberación del fármaco in vitro después de 10 horas. Tanto los estudios de liberación in vitro como los estudios del perfil reológico indicaron que la solución combinada de Gelrite-HPMC retenía mejor el fármaco que la goma gelana sola o una combinación de goma gelana-alginato-HPMC. Las formulaciones desarrolladas fueron eficaces terapéuticamente y proporcionaron liberación sostenida del fármaco durante un período de 12 h in vitro. Estos resultados demuestran que la mezcla de Gelrite-HPMC Metocel F4M puede ser usada como un vehículo de gelificación in situ para mejorar la biodisponibilidad oftálmica y el cumplimiento del paciente.
Los sistemas de entrega de fármacos oftálmicos, tales como las gotas para ojos, los ungüentos, y las cápsulas de gelatina suave, son utilizados típicamente para tratar enfermedades del ojo. Sin embargo, los mecanismos protectores del ojo con frecuencia reducen su efecto terapéutico. Cuando una solución del fármaco se aplica con gotas al ojo, típicamente hay una reducción de 10 veces la concentración del fármaco adentro del ojo en 4-20 min, debido al efectivo drenado de las lágrimas y a la acción de parpadeo (1). La permeabilidad limitada de la córnea contribuye a la baja absorción de los fármacos oculares. Debido al drenado de las lágrimas, la mayoría de la dosis administrada pasa vía el ducto nasolagrimal al tracto gastrointestinal, causando efectos colaterales (2). La rápida eliminación tanto de las soluciones como del sólido suspendido administrado, a menudo resulta en visión borrosa, pobre aceptación del paciente y duración corta del efecto terapéutico, haciendo necesaria una dosificación más frecuente (3). Se han desarrollado nuevas preparaciones para prolongar el tiempo de contacto sobre la superficie ocular y desacelerando la eliminación del fármaco (4, 5). Los insertos oculares (5) y los escudos de colágeno (6) también pueden ser utilizados, aunque plantean desafíos.
Estos desafíos de entrega pueden ser superados utilizando sistemas de entrega de fármacos oftálmicos formadores de gel in situ, preparados de polímeros que muestran transiciones de fase reversibles (sol-gel-sol) y comportamiento pseudoplástico. Dichas formulaciones minimizan la interferencia con el parpadeo (7).
Los cambios en la fase del gel (8) pueden incrementar el tiempo de residencia pre-corneal y mejorar la biodisponibilidad ocular. Se han usado tres tipos de sistema: sistemas activados con el pH que incluyen látex de ftalato acetato de celulosa hidrógeno (9, 10) y carbopol (11-15); sistemas dependientes de temperatura que incluyen pluronics (7, 16-20), tetronics (21, 22) y polimetacrilatos (23); y sistemas activados con iones que incluyen Gelrite (24-26), gelana (27-28) y alginato de sodio (29).
Los autores utilizaron un sistema de gelificación in situ activado por iones para entregar Levofloxacina, un agente anti-infeccioso de fluoroquinolona de cuarta generación, el cual puede ser utilizado para tratar condiciones que incluyen conjuntivitis aguda y subaguda, queratitis bacteriana y queratoconjuntivitis. El objetivo fue demostrar la acción prolongada y mostrar la actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas y gram-negativas directamente en el sitio de infección sin pérdida de la dosis. La combinación de Gelrite (goma gelana) e hidroxipropil etilcelulosa (HPMC) (Methocel F4M) se utilizó para preparar el sistema de gelificación, el cual fue utilizado con y sin alginato de sodio para preparar gotas oculares de levofloxacina (0.5% p/v). Estas gotas sufrirían gelificación cuando se instilen dentro del cul-de-sac (saco conjuntival) del ojo y proporcionarían liberación controlada del fármaco en el tratamiento de infecciones oculares.
Materiales y métodos
Materiales. La levofloxacina se obtuvo de Zydus Healthcare, el Gelrite de CP Kelco y el HPMC (Methocel F4M) fue proporcionado por Colorcon Asia Pvt. Ltd. Todos los otros reactivos, químicos y solventes fueron de grado analítico.
Métodos. Método de preparación. Los sistemas de gelificación in situbasados en Gelrite fueron preparados disolviendo gelana, sola y combinada con alginato de sodio y/o HPMC en buffer de fosfatos caliente (pH 7.4, 70°C), mediante agitación continua a 40-45°C durante 24 h, según se muestra en la Tabla I. Después se añadieron las cantidades pesadas de levofloxacina (0.5% p/v), manitol y conservadores como metil parabeno y propil parabeno a la solución y se agitó hasta que se disolvieron. Las soluciones fueron después transferidas a viales de vidrio color ámbar, previamente esterilizados, tapados y sellados con tapas de aluminio. Las soluciones se esterilizaron mediante autoclave a 121°C, 15 PSI durante 20 minutos. Las soluciones esterilizadas se guardaron en un refrigerador a 4-8°C hasta su uso.
Diseño experimental
Se tomó un esquema factorial completo 32 para diseñar el sistema de gelificación. Se seleccionaron dos factores y se realizaron un total de nueve ensayos experimentales utilizando todas las combinaciones posibles. Las concentraciones de Gelrite (polímero gelificante in situ sensible a cationes) como X1 (0.3, 0.4 y 0.5%, m/V) y HPMC (agente impartidor de viscosidad) como X2 (0.3, 0.5 y 0.7% m/V) fueron seleccionadas como variables independientes.
La fuerza del gel (GS, en s), la fuerza de bioadhesión (BF, en N), la viscosidad (VI, en Pa.s) y el por ciento acumulativo de liberación del fármaco después de 10 h (CR10) fueron seleccionados como variables dependientes. El diseño se muestra en la Tabla II. La Ecuación 1resume el diseño experimental, utilizando dos variables independientes y tres niveles (bajo, medio y alto) de cada variable:
Y = b0 + b1X1 + b2X2 + b11X11 + b22X22 + b12X1X2 (Ec. 1)
donde Y es la variable dependiente, b0 es la respuesta media de las nueve corridas y bi es el coeficiente estimado para el factor Xi.
Los efectos principales (X1 y X2) representan el resultado promedio de cambiar un factor a la vez. El término de interacción (X12) muestra cómo cambia la respuesta cuando los factores son cambiados simultáneamente. Los términos polinomiales (X11 y X22) están incluidos para investigar la no linealidad.
Se utilizó análisis estadístico y análisis de varianza (ANOVA) de dos vías para evaluar la significancia de cada factor para la respuesta en diferentes niveles. Las gráficas tri-dimensionales de superficie de respuesta y las gráficas de contorno bi-dimensionales de los datos fueron generadas utilizando el programa Design Expert (Versión 8).
Sistemas de entrega que permiten que los fármacos sean administrados como líquidos, pero forman un gel dentro del ojo, prometen mejorar la eficacia y el cumplimiento del paciente
Jigar N. Shah, Rakesh K. Patel, Hiral J. Shah y Tehal A. Mehta
Las soluciones oftálmicas convencionales con frecuencia muestran una pobre biodisponibilidad y una débil respuesta terapéutica debido a que con frecuencia se eliminan antes de que puedan llegar a la córnea, cuando el paciente parpadea o sus ojos lagrimean. El uso de soluciones formadoras de gel in situ puede ayudar a mejorar el desempeño y el cumplimiento del paciente. Estas soluciones son entregadas como gotas oftálmicas, pero pasan una transición sol-gel en el saco conjuntival (cul de sac). Este artículo describe como se diseñó un sistema de gelificación in situ activado por iones para entregar una formulación oftálmica del agente antibacteriano Levofloxacina.
El sistema de entrega utiliza goma gelana, un novedoso vehículo oftálmico que se gelifica en presencia de cationes mono o divalentes en el fluido lagrimal. Esta goma se utilizó sola y combinada con alginato de sodio como agente gelificante e hidroxipropil metilcelulosaa (HPMC) Methocel F4M como potenciador de viscosidad. Se utilizó un diseño factorial completo 32 con dos polímeros: Gelrite y HPMC, como variables independientes. Como variables dependientes se seleccionaron la fuerza de gelificación, la fuerza de bioadhesión, el comportamiento reológico, y la liberación del fármaco in vitro después de 10 horas. Tanto los estudios de liberación in vitro como los estudios del perfil reológico indicaron que la solución combinada de Gelrite-HPMC retenía mejor el fármaco que la goma gelana sola o una combinación de goma gelana-alginato-HPMC. Las formulaciones desarrolladas fueron eficaces terapéuticamente y proporcionaron liberación sostenida del fármaco durante un período de 12 h in vitro. Estos resultados demuestran que la mezcla de Gelrite-HPMC Metocel F4M puede ser usada como un vehículo de gelificación in situ para mejorar la biodisponibilidad oftálmica y el cumplimiento del paciente.
Los sistemas de entrega de fármacos oftálmicos, tales como las gotas para ojos, los ungüentos, y las cápsulas de gelatina suave, son utilizados típicamente para tratar enfermedades del ojo. Sin embargo, los mecanismos protectores del ojo con frecuencia reducen su efecto terapéutico. Cuando una solución del fármaco se aplica con gotas al ojo, típicamente hay una reducción de 10 veces la concentración del fármaco adentro del ojo en 4-20 min, debido al efectivo drenado de las lágrimas y a la acción de parpadeo (1). La permeabilidad limitada de la córnea contribuye a la baja absorción de los fármacos oculares. Debido al drenado de las lágrimas, la mayoría de la dosis administrada pasa vía el ducto nasolagrimal al tracto gastrointestinal, causando efectos colaterales (2). La rápida eliminación tanto de las soluciones como del sólido suspendido administrado, a menudo resulta en visión borrosa, pobre aceptación del paciente y duración corta del efecto terapéutico, haciendo necesaria una dosificación más frecuente (3). Se han desarrollado nuevas preparaciones para prolongar el tiempo de contacto sobre la superficie ocular y desacelerando la eliminación del fármaco (4, 5). Los insertos oculares (5) y los escudos de colágeno (6) también pueden ser utilizados, aunque plantean desafíos.
Estos desafíos de entrega pueden ser superados utilizando sistemas de entrega de fármacos oftálmicos formadores de gel in situ, preparados de polímeros que muestran transiciones de fase reversibles (sol-gel-sol) y comportamiento pseudoplástico. Dichas formulaciones minimizan la interferencia con el parpadeo (7).
Los cambios en la fase del gel (8) pueden incrementar el tiempo de residencia pre-corneal y mejorar la biodisponibilidad ocular. Se han usado tres tipos de sistema: sistemas activados con el pH que incluyen látex de ftalato acetato de celulosa hidrógeno (9, 10) y carbopol (11-15); sistemas dependientes de temperatura que incluyen pluronics (7, 16-20), tetronics (21, 22) y polimetacrilatos (23); y sistemas activados con iones que incluyen Gelrite (24-26), gelana (27-28) y alginato de sodio (29).
Los autores utilizaron un sistema de gelificación in situ activado por iones para entregar Levofloxacina, un agente anti-infeccioso de fluoroquinolona de cuarta generación, el cual puede ser utilizado para tratar condiciones que incluyen conjuntivitis aguda y subaguda, queratitis bacteriana y queratoconjuntivitis. El objetivo fue demostrar la acción prolongada y mostrar la actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas y gram-negativas directamente en el sitio de infección sin pérdida de la dosis. La combinación de Gelrite (goma gelana) e hidroxipropil etilcelulosa (HPMC) (Methocel F4M) se utilizó para preparar el sistema de gelificación, el cual fue utilizado con y sin alginato de sodio para preparar gotas oculares de levofloxacina (0.5% p/v). Estas gotas sufrirían gelificación cuando se instilen dentro del cul-de-sac (saco conjuntival) del ojo y proporcionarían liberación controlada del fármaco en el tratamiento de infecciones oculares.
Materiales y métodos
Materiales. La levofloxacina se obtuvo de Zydus Healthcare, el Gelrite de CP Kelco y el HPMC (Methocel F4M) fue proporcionado por Colorcon Asia Pvt. Ltd. Todos los otros reactivos, químicos y solventes fueron de grado analítico.
Métodos. Método de preparación. Los sistemas de gelificación in situbasados en Gelrite fueron preparados disolviendo gelana, sola y combinada con alginato de sodio y/o HPMC en buffer de fosfatos caliente (pH 7.4, 70°C), mediante agitación continua a 40-45°C durante 24 h, según se muestra en la Tabla I. Después se añadieron las cantidades pesadas de levofloxacina (0.5% p/v), manitol y conservadores como metil parabeno y propil parabeno a la solución y se agitó hasta que se disolvieron. Las soluciones fueron después transferidas a viales de vidrio color ámbar, previamente esterilizados, tapados y sellados con tapas de aluminio. Las soluciones se esterilizaron mediante autoclave a 121°C, 15 PSI durante 20 minutos. Las soluciones esterilizadas se guardaron en un refrigerador a 4-8°C hasta su uso.
Diseño experimental
Se tomó un esquema factorial completo 32 para diseñar el sistema de gelificación. Se seleccionaron dos factores y se realizaron un total de nueve ensayos experimentales utilizando todas las combinaciones posibles. Las concentraciones de Gelrite (polímero gelificante in situ sensible a cationes) como X1 (0.3, 0.4 y 0.5%, m/V) y HPMC (agente impartidor de viscosidad) como X2 (0.3, 0.5 y 0.7% m/V) fueron seleccionadas como variables independientes.
La fuerza del gel (GS, en s), la fuerza de bioadhesión (BF, en N), la viscosidad (VI, en Pa.s) y el por ciento acumulativo de liberación del fármaco después de 10 h (CR10) fueron seleccionados como variables dependientes. El diseño se muestra en la Tabla II. La Ecuación 1resume el diseño experimental, utilizando dos variables independientes y tres niveles (bajo, medio y alto) de cada variable:
Y = b0 + b1X1 + b2X2 + b11X11 + b22X22 + b12X1X2 (Ec. 1)
donde Y es la variable dependiente, b0 es la respuesta media de las nueve corridas y bi es el coeficiente estimado para el factor Xi.
Los efectos principales (X1 y X2) representan el resultado promedio de cambiar un factor a la vez. El término de interacción (X12) muestra cómo cambia la respuesta cuando los factores son cambiados simultáneamente. Los términos polinomiales (X11 y X22) están incluidos para investigar la no linealidad.
Se utilizó análisis estadístico y análisis de varianza (ANOVA) de dos vías para evaluar la significancia de cada factor para la respuesta en diferentes niveles. Las gráficas tri-dimensionales de superficie de respuesta y las gráficas de contorno bi-dimensionales de los datos fueron generadas utilizando el programa Design Expert (Versión 8).
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