PUBLICADO EN 'HEPATOLOGY'
Logran invertir la cirrosis en ratas mediante una proteína modificada
JANO.es · 04 marzo 2016 00:00
Científicos de la Universidad Johns Hopkins logran extender la vida de RAIL en el torrente sanguíneo recubriéndola con polietilenglicol (PEG), un polímero sintético que se utiliza como conservante y lubricante.
Una proteína modificada para aumentar la cantidad de tiempo que circula en el torrente sanguíneo parece revertir la fibrosis hepática y la cirrosis en ratas, según los resultados de un estudio dirigido por investigadores de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Estados Unidos. Los resultados, publicados en Hepatology, avanzan en la búsqueda de una potencial cura para los miles de pacientes en todo el mundo que viven con estas enfermedades incurables. En la actualidad, no hay otra cura que no sea el trasplante de hígado.
"Nuestros resultados demuestran que los efectos dañinos de la cirrosis hepática en ratas de laboratorio pueden ser tratados eficazmente y, tal vez, incluso invertirse usando una proteína terapéutica que se ha modificado para aumentar su actividad a través de la conjugación específica de sitio de un polímero que mejora en gran medida su tiempo de permanencia en el cuerpo", señala el autor Justin Hanes, director del Centro para la Nanomedicina en el 'Wilmer Eye Institute' de Johns Hopkins.
"Este enfoque tiene un enorme potencial para ayudar a las personas con esta enfermedad devastadora y también puede ser útil para los millones de pacientes con otras patologías en las que la fibrosis juega un papel importante", añade.
La fibrosis hepática y su forma más grave, la cirrosis, son causadas por tejido cicatricial que se forma en el hígado que generalmente es inducido por el abuso crónico de alcohol, las infecciones y las enfermedades autoinmunes. El endurecimiento progresivo del hígado, un sello distintivo de los trastornos, se produce cuando un tipo de células del hígado conocidas como células estrelladas hepáticas se "activa" y produce en exceso la red fibrosa de proteínas llamada la matriz extracelular que une a las células.
Ser capaces de cambiar la cirrosis, especialmente en sus etapas finales, sería de gran ayuda, dice Seulki Lee, profesor asistente en el Departamento de Radiología y Ciencias de Radiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Esto se debe a que la fibrosis hepática y la cirrosis pueden ser asintomática durante décadas --subraya Lee--. Muchos pacientes sólo buscan tratamiento cuando su enfermedad se vuelve muy avanzada, un punto en el que el trasplante hepático es su única opción".
"Nuestros resultados demuestran que los efectos dañinos de la cirrosis hepática en ratas de laboratorio pueden ser tratados eficazmente y, tal vez, incluso invertirse usando una proteína terapéutica que se ha modificado para aumentar su actividad a través de la conjugación específica de sitio de un polímero que mejora en gran medida su tiempo de permanencia en el cuerpo", señala el autor Justin Hanes, director del Centro para la Nanomedicina en el 'Wilmer Eye Institute' de Johns Hopkins.
"Este enfoque tiene un enorme potencial para ayudar a las personas con esta enfermedad devastadora y también puede ser útil para los millones de pacientes con otras patologías en las que la fibrosis juega un papel importante", añade.
La fibrosis hepática y su forma más grave, la cirrosis, son causadas por tejido cicatricial que se forma en el hígado que generalmente es inducido por el abuso crónico de alcohol, las infecciones y las enfermedades autoinmunes. El endurecimiento progresivo del hígado, un sello distintivo de los trastornos, se produce cuando un tipo de células del hígado conocidas como células estrelladas hepáticas se "activa" y produce en exceso la red fibrosa de proteínas llamada la matriz extracelular que une a las células.
Ser capaces de cambiar la cirrosis, especialmente en sus etapas finales, sería de gran ayuda, dice Seulki Lee, profesor asistente en el Departamento de Radiología y Ciencias de Radiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Esto se debe a que la fibrosis hepática y la cirrosis pueden ser asintomática durante décadas --subraya Lee--. Muchos pacientes sólo buscan tratamiento cuando su enfermedad se vuelve muy avanzada, un punto en el que el trasplante hepático es su única opción".
Cómo extender su vida media en la sangre
Sin embargo, Lee advierte de que el trabajo de su equipo está lejos de cualquier posible aplicación a los pacientes. Los científicos han sabido desde hace más de una década que una proteína llamada ligando inductor de apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral --TRAIL, por sus siglas en inglés-- específicamente activado puede matar las células estrelladas hepáticas que producen en exceso la matriz extracelular, afectando a las células sanas en el hígado. Hasta el momento, TRAIL ha demostrado no ser útil para su uso clínico, ya que en estudios con animales, las enzimas en el torrente sanguíneo se degradan rápidamente antes de que tengan tiempo de trabajar.
Buscando una manera de extender la vida media de TRAIL, o el tiempo que permanece intacto en el torrente sanguíneo, Lee y sus colegas recubrieron TRAIL con polietilenglicol (PEG), un polímero sintético que se utiliza ampliamente como conservante, lubricante e ingrediente en cremas para la piel, y que ya se está utilizando para extender la vida en la corriente sanguínea de un puñado de medicamentos para tratar la neutropenia, la hemofilia y la artritis reumatoide.
Lee dice que los experimentos iniciales mostraron que este TAIL 'PEGilado' tenía una vida media de entre ocho y nueve horas en monos, en comparación con menos de 30 minutos de la proteína no modificada. Cuando los científicos administraron por vía intravenosa a ratas que tenían fibrosis hepática el TAIL modificado durante 10 días, las células estrelladas hepáticas activadas de los animales morían.
Al luchar contra estas células malas, los signos de fibrosis comenzaron a disminuir. Investigaciones posteriores mostraron que múltiples genes vinculados con la fibrosis habían reducido la actividad y las proteínas producidas por estos genes se desvanecieron.
Sin embargo, Lee advierte de que el trabajo de su equipo está lejos de cualquier posible aplicación a los pacientes. Los científicos han sabido desde hace más de una década que una proteína llamada ligando inductor de apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral --TRAIL, por sus siglas en inglés-- específicamente activado puede matar las células estrelladas hepáticas que producen en exceso la matriz extracelular, afectando a las células sanas en el hígado. Hasta el momento, TRAIL ha demostrado no ser útil para su uso clínico, ya que en estudios con animales, las enzimas en el torrente sanguíneo se degradan rápidamente antes de que tengan tiempo de trabajar.
Buscando una manera de extender la vida media de TRAIL, o el tiempo que permanece intacto en el torrente sanguíneo, Lee y sus colegas recubrieron TRAIL con polietilenglicol (PEG), un polímero sintético que se utiliza ampliamente como conservante, lubricante e ingrediente en cremas para la piel, y que ya se está utilizando para extender la vida en la corriente sanguínea de un puñado de medicamentos para tratar la neutropenia, la hemofilia y la artritis reumatoide.
Lee dice que los experimentos iniciales mostraron que este TAIL 'PEGilado' tenía una vida media de entre ocho y nueve horas en monos, en comparación con menos de 30 minutos de la proteína no modificada. Cuando los científicos administraron por vía intravenosa a ratas que tenían fibrosis hepática el TAIL modificado durante 10 días, las células estrelladas hepáticas activadas de los animales morían.
Al luchar contra estas células malas, los signos de fibrosis comenzaron a disminuir. Investigaciones posteriores mostraron que múltiples genes vinculados con la fibrosis habían reducido la actividad y las proteínas producidas por estos genes se desvanecieron.
TRAIL 'PEGilado' para humanos en 2 años
Los hallazgos fueron similares en ratas con cirrosis avanzada, indica Lee. Además, cuando los investigadores examinaron el tejido del hígado de los roedores bajo un microscopio, vieron que los animales tratados con TRAIL 'PEGilado' tenían un menor número de depósitos de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular, lo que ofrece cierta evidencia de que la enfermedad en realidad se había invertido.
Otros experimentos mostraron que TRAIL modificado mató selectivamente células estrelladas hepáticas activadas humanas cultivadas en placas de Petri, dejando las células normales del hígado sanas y salvas, lo que sugiere que los resultados en estos modelos animales podrían aplicarse a hígados humanos dañados con limitados problemas de toxicidad.
El equipo de investigación espera desarrollar el TRAIL 'PEGilado' para ensayos clínicos en pacientes humanos en los próximos 2 años y que algunos datos preliminares sugieren que la proteína modificada podría también tratar otras enfermedades fibróticas, así como fibrosis de páncreas o pulmonar, que tampoco tienen un tratamiento eficaz.
Los hallazgos fueron similares en ratas con cirrosis avanzada, indica Lee. Además, cuando los investigadores examinaron el tejido del hígado de los roedores bajo un microscopio, vieron que los animales tratados con TRAIL 'PEGilado' tenían un menor número de depósitos de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular, lo que ofrece cierta evidencia de que la enfermedad en realidad se había invertido.
Otros experimentos mostraron que TRAIL modificado mató selectivamente células estrelladas hepáticas activadas humanas cultivadas en placas de Petri, dejando las células normales del hígado sanas y salvas, lo que sugiere que los resultados en estos modelos animales podrían aplicarse a hígados humanos dañados con limitados problemas de toxicidad.
El equipo de investigación espera desarrollar el TRAIL 'PEGilado' para ensayos clínicos en pacientes humanos en los próximos 2 años y que algunos datos preliminares sugieren que la proteína modificada podría también tratar otras enfermedades fibróticas, así como fibrosis de páncreas o pulmonar, que tampoco tienen un tratamiento eficaz.
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