Nuevos compuestos para una estrategia innovadora contra el Alzheimer

Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid y del Hospital Universitario de La Princesa han descrito una familia de compuestos que podrían ser la punta de lanza para una nueva y prometedora generación de fármacos contra la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos están basados en el alcaloide natural gramina.

Redacción. Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 21/10/2016 00:00

Esquemática del mecanismo de acción neuroprotectora de los derivados de gramina. Neurofibrillary tangles: Ovillos neurofibrilares. VGCC: Canales de calcio dependientes de voltaje. NMDA: Receptores de glutamato sensibles a N-metil-D-aspartato. (UAM)

Uno de los marcadores más claros de la enfermedad de Alzheimer es la aparición de ovillos neurofibrilares, unos agregados proteicos formados por la proteína tau. Cuando esta proteína responsable de mantener la forma de las neuronas se une a un alto número de iones fosfato, pierde su función y se autoagrega para formar dichos ovillos.

Desde hace más de dos décadas la comunidad científica investiga el uso de fármacos inhibidores de enzimas cinasas, encargadas de fosforilar los aminoácidos de las proteínas, para intentar reducir el número de iones fosfato unidos a la proteína tau. Esta estrategia no ha conseguido los frutos deseados.

Científicos de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa, describen una familia de potenciales fármacos que ejercen su acción a través de una estrategia innovadora.

Los compuestos, descritos en el Journal of Medicinal Chemistry, están basados en el alcaloide natural gramina y actúan concretamente sobre dos rutas patológicas implicadas en el daño neuronal: la fosforilación aberrante de la proteína tau y la sobrecarga del ion Ca2+.

Fosforilación aberrante de la proteína tau
En lugar de intervenir sobre las enzimas cinasas, proponen promover la actividad de las enzimas fosfatasas, que son las encargadas de eliminar los iones fosfatos de las proteínas. De esta manera, se podría conseguir disolver los ovillos neurofibrilares y la neurona podría recuperar su forma y viabilidad.

"En nuestros experimentos, medidos por métodos colorimétricos, la gramina y sus derivados evitaron la pérdida de actividad fosfatasa en cultivos celulares expuestos al ácido okadaico, una toxina marina que es un potente inhibidor de enzimas fosfatasas", afirma Cristóbal de los Ríos, investigador de la UAM y del Hospital Universitario de La Princesa.

No obstante, en las enfermedades neurodegenerativas son varios los mecanismos fisiopatológicos que convergen para dar lugar al daño neuronal. Esto significa que seguramente no se logre paliar el deterioro cerebral, pues otros procesos igualmente nocivos seguirán activos.

Sobrecarga del ion Ca2+
En el Alzheimer, las neuronas afectadas presentan una elevada concentración de Ca2+.Este es un ion que participa en la regulación de infinidad de procesos metabólicos, pero una alteración de sus niveles puede conducir a la muerte neuronal. La nueva familia de compuestos derivados del alcaloide gramina, además de actuar sobre enzimas fosfatasas, también es capaz de evitar la sobrecarga de Ca2+.

"Mediante técnicas de fluorescencia pudimos monitorizar la elevación de Ca2+ dentro de las células, observando que esta elevación es significativamente menor en presencia de los análogos de gramina que describimos en nuestro trabajo", ha asegurado De los Ríos.

"Cuando sometimos cultivos neuronales a sustancias citotóxicas que remedan lo que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, la presencia de estos compuestos, a bajas concentraciones, previno considerablemente la muerte neuronal, lo que confirma la validez de la estrategia farmacológica", ha concluido.