La inhibición de la enzima lactato impide la expansión de las células que inician el cáncer agresivo

21/04/2014 - E.P.

Actuar sobre la enzima responsable de la etapa final del metabolismo de la glucosa detiene el crecimiento e incluso reduce os tumores ya establecidos

Un equipo de investigación liderado por científicos del Centro de Cáncer del Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC), en Boston, Estados Unidos, ha comprobado que actuar sobre la enzima responsable de la etapa final del metabolismo de la glucosa no sólo detiene el crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas sino que, en realidad, conduce a la regresión de tumores ya establecidos.

Las células cancerosas generan energía de manera diferente a las células normales, una característica que les ayuda a sobrevivir y producir metástasis. Por ello, una meta importante en el campo del metabolismo del cáncer es encontrar la manera de superar esta ventaja de supervivencia.

Los nuevos hallazgos, que se publican en la edición digital de la revista 'Cell Metabolism', también muestran que las células iniciadoras del cáncer, las células tumorales que poseen características como las de las células madre que pueden dar lugar a nuevos tumores, son susceptibles a la inhibición de LDH-A.

"Sabemos desde hace casi cien años que el aumento de la producción de lactato está asociado con tumores agresivos", afirma el autor principal del estudio, Pankaj Seth, investigador en la División de Medicina Interdisciplinaria y Biotecnología en BIDMC y profesor asistente de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS), en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos.

"Así que nuestro equipo tenía una pregunta directa: qué ocurriría si se inhibe la producción de lactato. Y vimos que no sólo los tumores dejaron de crecer, sino que en realidad retrocedieron, mostrando también que la inhibición de LDH -A impacta en las células de iniciación del cáncer, una población de células tumorales agresivas a las que la mayoría de las terapias actuales no se dirigen", añade.

El metabolismo de la energía alterado es una característica bioquímica que define a las células cancerosas y se observó por primera vez hace casi un siglo por el científico alemán Otto Warburg, en lo que ahora se conoce como el "Efecto Warburg". Mientras que las células normales generalmente producen la mayoría de sus necesidades de energía de la combustión de combustibles con oxígeno, la producción de energía del cáncer depende del azúcar o la glucosa, un proceso conocido como glucólisis fermentativa.

"Las células cancerosas se basan en la fermentación anaeróbica para la conversión de glucosa a lactato --explica Seth--. Este estado de la glucólisis fermentativa es catalizado por la forma A de la enzima LDH. LDH-A aumenta en las células cancerosas y esto permite a las células tumorales convertir la mayoría de sus reservas de glucosa en lactato, independientemente de la disponibilidad de oxígeno, lo que desplaza la función de los metabolitos de la glucosa desde la simple producción de energía al crecimiento celular y la replicación acelerada".

Por esta razón, explica este investigador, se ha identificado LDH-A y la posibilidad de la inhibición de su actividad como un objetivo prometedor entre los tratamientos contra el cáncer que se centran en la prevención de la proliferación de células cancerosas.

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es altamente glucolítico, representa más del 85 por ciento de todos los cánceres de pulmón y es la causa principal de muertes por cñancer. La glucólisis fermentativa se promueve en CPNM a través de mutaciones oncogénicas en dos proteínas críticas, K-RAS y EGFR, por lo que los investigadores crearon modelos experimentales con cáncer no microcítico de pulmón inducidos por LDH -A que expresan los oncogenes K-RAS y EGFR.

"Queríamos un tumor establecido para que pudiéramos determinar cuánta inhibición de LDH-A se necesitaba", subraya Seth. Mediante el ajuste genéticamente de los niveles de LDH-A y comparando los resultados con los de un inhibidor de molécula pequeña, el equipo demostró que cuando LDH -A se inhibe, no sólo los tumores dejan de crecer, sino que se produce una regresión en su tamaño.

A continuación, los investigadores obtuvieron una pequeña molécula inhibidora de LDH-A y observaron efectos similares en los experimentos de cultivo celular. Estos resultados demostraron además que el bloqueo de la glucólisis fermentativa impactó en las células iniciadoras de cáncer, la pequeña población formadora de tumores o células de renovación del cáncer asociadas con una enfermedad agresiva y pronósticos pobres.

Para investigar las consecuencias metabólicas de la inhibición de LDH-A, Seth colaboró con Teresa Fan, de la Universidad de Kentucky, con la que realizó un análisis metabólico en el que se estudiaron átomos de glucosa marcados con el isótopo estable de carbono mientras la glucosa se convertía a través de la vía glucolítica en una variedad de productos. Estos experimentos se llevaron a cabo en células de cáncer de pulmón cultivadas en un modelo experimental y en pequeñas porciones de tejido de tumor de pulmón humano.

"Éste último es una versión moderna del experimento original de Warburg --subraya Seth--. En conjunto, estos experimentos mostraron que la inhibición de LDH-A afecta al metabolismo, como se esperaba, y están en la base de la regresión de los tumores cuando no hay enzimas suficientes para apoyar el crecimiento y la supervivencia".