Logran predecir cambios del estado de ánimo en un modelo experimental de trastorno bipolar

29/04/2016 - E.P.

Los cambios en la actividad locomotora se asocian con fluctuaciones de conductas similares a la ansiedad y la depresión

Investigadores del Instituto de Ciencia Médica Integral, la Universidad de Salud Fujita y 'ATR Computational Neuroscience Laboratories', en Japón, han conseguido predecir comportamientos de cambios del estado de ánimo similares a los del trastorno bipolar mediante el estudio de los patrones de expresión génica en el cerebro en un modelo experimental.

Las personas con trastorno bipolar, también conocido como trastorno maníaco-depresivo, experimentan fluctuaciones extremas en el estado de ánimo y el comportamiento, lo que puede ocurrir en ciclos que duran días, meses o años, unos cambios que se describieron por primera vez hace más de medio siglo, pero cuya base molecular en el cerebro sigue sin estar clara.

Curiosamente, los llamados genes circadianos, cuyas expresiones aumentan y disminuyen durante un ciclo de 24 horas, están sobrerrepresentados en los conjuntos de genes de predicción, lo que demuestra un vínculo intrínseco entre los genes circadianos en el cerebro y comportamientos de cambios del estado de ánimo, como se describe en un artículo sobre este trabajo publicado en Cell Reports.

La explicación de la base molecular de los cambios del estado de ánimo que se producen con un ritmo infradiano (más de un día) se ha visto obstaculizada por la falta de un modelo animal que exhiba comportamientos de cambios de ánimo espontáneos relacionados con la oscilación infradiana.

En el curso de la detección de más de 180 cepas de ratones mutantes con una batería de pruebas de comportamiento sistemático, el doctor Tsuyoshi Miyakawa y sus colegas encontraron que los individuos con mutación en aCaMKII exhiben déficits de comportamiento y otras funciones cerebrales consistentes con el trastorno bipolar.

Cabe destacar que los indivuduos mutantes también mostraron cambios periódicos en la actividad locomotora en sus jaulas con una longitud del ciclo aproximado de 10-20 días. Los cambios en la actividad locomotora se asocian con fluctuaciones de conductas similares a la ansiedad y la depresión, lo que sugiere que los individuos mutantes pueden servir como modelo animal que muestra variaciones del estado de ánimo infradianas sustancialmente similares a las halladas en pacientes con trastorno bipolar.

Un estudio humano reciente también indicó una asociación genética del gen aCaMKII con el trastorno bipolar y se ha observado la disminución de la expresión de aCaMKII en los cerebros postmortem de pacientes con trastorno bipolar. Estos hallazgos indican que los modelos mutantes en aCaMKII deberían servir como un buen modelo animal de trastorno bipolar para dilucidar la patogénesis y fisiopatología de la enfermedad.

Patrones de expresión génica indican el estado locomotor

En el trabajo actual, los investigadores utilizaron la actividad locomotora cíclica infradiana en los modelos mutantes como un indicador de los cambios de humor y examinaron su base molecular en el cerebro mediante la realización de análisis de predicción de datos de expresión génica.

Al principio, los investigadores monitorearon longitudinalmente la actividad locomotora de 37 individuos con mutaciones aCaMKII mediante el cálculo de la distancia recorrida en su jaula durante más de dos meses. Posteriormente, diseccionaron el hipocampo, una región del cerebro que se cree que participa en la regulación del estado de ánimo.

La toma de muestras del hipocampo se realizó en el mismo momento del día (entre la una y las dos de la tarde) y los patrones de expresión de genes en las muestras de hipocampo se examinaron utilizando 'microarrays' de ADN que para medir los niveles de expresión de más de 30.000 genes (transcripciones) por muestra. Basándose en los datos de expresión génica, se construyeron modelos para predecir retrospectivamente la actividad locomotora de los animales individuales.

Los científicos descubrieron que los patrones de expresión génica en el hipocampo predijeron con exactitud si los animales estaban en un estado de actividad locomotora alta o baja. "Ésta es la primera demostración, a nuestro entender, de predicciones cuantitativas exitosas del estado de comportamiento individual de los patrones de expresión de genes en el cerebro de un mamífero --dice Miyakawa--. Los patrones de expresión de genes en el hipocampo pueden retener información sobre la actividad locomotora pasada".

En el estudio actual, se analizaron los datos de predicción de expresión génica para identificar los genes que son más útiles para determinar el estado de los cambios cíclicos en la actividad locomotora. Por lo tanto, los investigadores examinaron la lista de genes utilizados para la predicción exitosa de la actividad locomotora.

"Para nuestra sorpresa, la lista de 'genes predictores' incluyó significativamente mayor número de genes circadianos, los genes que se sabe que fluctúan en función con los ritmos circadianos. Los genes circadianos resultaron ser también genes infradianos, cuyas expresiones suben o bajan con comportamientos similares a los cambios de estado de ánimo en estos ratones", explica Miyakawa.

Los investigadores detectaron además que los niveles de AMPc y pCREB, posibles reguladores de algunos genes circadianos, se correlacionaron con la actividad locomotora. "Los resultados actuales proporcionan la evidencia de un concepto novedoso de que algunos genes circadianos y sus mecanismos de regulación en el cerebro pueden estar involucrados en la generación de comportamientos de ritmo infradiano", explica Miyakawa.

Además, el equipó halló que los medicamentos que se utilizan para tratar el trastorno bipolar controlaron la actividad locomotora y cambiaron la expresión pCREB del hipocampo en los individuos mutantes, unos resultados que apoyan la idea de que los niveles pCREB en el hipocampo pueden modular la actividad locomotora. "Aunque hasta ahora el trabajo se ha limitado a un modelo de ratón de trastorno bipolar, regular eficazmente estos cambios moleculares podría conducir a un tratamiento para el trastorno", adelanta Miyakawa.

"También es interesante si ciertas marcas moleculares de las muestras, como la sangre y el líquido cefalorraquídeo, obtenidas a partir de animales vivos puede predecir la actividad locomotora pasado y futura. Si estas predicciones exitosas se confirman en el modelo de ratón, esta estrategia puede tener potencial para desarrollar nuevos métodos para el diagnóstico, así como el tratamiento, para los pacientes con trastorno bipolar", concluye Miyakawa.