Una enzima lisosomal, ligada a la destrucción de células tumorales

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ESPAÑA
Una enzima lisosomal, ligada a la destrucción de células tumorales

Ya se conoce una nueva función para la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida (ASMasa), además de la ligada a la generación de ceramida.

José A. Plaza - Miércoles, 17 de Junio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

Un equipo español de la Universidad de Zaragoza, en colaboración con investigadores alemanes, publica en Nature Immunology que también regula un proceso relacionado con la eliminación de células tumorales o infectadas por virus. Julián Pardo, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, ha concretado a DIARIO MÉDICO en qué consiste el hallazgo.

La función principal de la ASMasa es la degradación del lípido esfingomielina para generar ceramida, pero ahora "hemos descubierto que también regula los últimos pasos de un mecanismo conocido como la exocitosis granular". Este mecanismo es utilizado por los linfocitos T citotóxicos y las células citolíticas para eliminar células tumorales o infectadas con virus y está controlado por diferentes proteínas que controlan el movimiento de dichos gránulos y la liberación de su contenido sobre la célula que va a ser eliminada.

El trabajo se ha realizado en colaboracion con el grupo de Olaf Utermoehlen y Martin Kroenke, de la Universidad de Colonia, y el de Markus Simon, del Instituto Max-Planck de Inmunología, en Friburgo, donde Pardo trabajaba cuando la investigación daba sus primeros pasos. Según las conclusiones, "los ratones que no expresan la enzima controlan mucho peor la infección vírica porque la liberación del contenido de los gránulos de sus linfocitos T citotóxicos está afectada".

Menor flexibilidad
Los experimentos llevados a cabo por los autores "parecen indicar que la ausencia de la ASMasa provoca un cambio en la composición lipídica de las membranas celulares. Se vuelven menos flexibles, lo que impide que se libere correctamente el contenido de los gránulos tras su fusión con la membrana plasmática del linfocito T citotóxico".

Este grupo estudiaba la implicación de la esfingomielinasa en la respuesta del sistema inmune contra diversos patógenos. En un experimento preliminar se observó que los ratones que no expresaban dicha enzima eran más susceptibles a la infección experimental con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV).

"Decidimos analizar si la función de los CTL en estos ratones era normal ya que se sabía que estas células eran cruciales para el control de la infección. Los experimentos que realizamos en el Max-Planck indicaron que uno de los mecanismos implicados en la eliminacion del virus no funcionaba correctamente en los ratones deficientes en la ASMasa", señala.

En coriomeningitis
El equipo de Pardo trabaja con el virus de la coriomeningitis por dos razones: "Se trata de un patógeno de ratón y permite una más fácil extrapolación de datos a infecciones virales en humanos; además, el control de este virus es mediado por los linfocitos T citotóxicos, lo que lo convierte en un buen modelo para el estudio de su función".

Debido a que este virus, en ratón, es controlado por el mecanismo de exocitosis granular, un fallo en la ASMasa provoca errores en la exocitosis y una menor capacidad del animal para controlar el virus. Según los autores, "podría esperarse que una disfunción de la ASMasa produjera una mayor sensibilidad a infecciones por otros virus o al desarrollo de algunos tumores", una hipótesis que necesita de más experimentos para ser confirmada.

Ahora el objetivo es "analizar si la inhibicion in vitro de la esfingomielinasa ácida en linfocitos T citotóxicos o células natural killer humanas produce un efecto similar al observado en ratones deficientes para esta enzima". De este modo, Pardo dice que sería posible averiguar si alteraciones en la enzima, o su inhibición en humanos, pueden crear una mayor susceptibilidad a infecciones virales.
(DOI; Nature Immunology: 10.1038(ni.1757).