El glutatión mitocondrial evita la citotoxicidad en Alzheimer

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El glutatión mitocondrial evita la citotoxicidad en Alzheimer

Un estudio del Instituto de Investigaciones Biomédicas Augusto Pi i Sunyer (Idibaps) y el Hospital Clínico de Barcelona ha descrito el papel del glutatión mitocondrial en la respuesta de la citotoxicidad mediada por los péptidos 8-amiloides en la enfermedad de Alzheimer.

Karla Islas Pieck.Barcelona - Miércoles, 24 de Junio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. El transportador del glutatión mitocondrial es altamente sensible a la fluidez de las membranas celulares, que se modifican con el colesterol
2. Esta evidencia apunta a una nueva estrategia terapéutica orientada a prevenir la hipercolesterolemia y mantener los niveles de glutatión mitocondrial

El glutatión mitocondrial tiene un papel fundamental en los procesos citotóxicos mediados por los péptidos 8-amiloides en la enfermedad de Alzheimer, según concluye un estudio realizado por Anna Colell, José Carlos Fernández-Checa y Anna Fernández, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps) y el Hospital Clínico de Barcelona.

El trabajo, que se publica en el último número de Journal of Neuroscience, describe un nuevo vínculo entre el colesterol, el estrés oxidativo y el péptido 8-amiloide, y abre una nueva vía de abordaje terapéutico de esta enfermedad neurodegenerativa. Hasta ahora se sabía que el glutatión mitocondrial estaba involucrado en la síntesis del péptido 8-amiloide tóxico, pero se desconocía si tenía un papel patogénico o no.

Estudios previos de este grupo habían asociado niveles altos de colesterol con la disminución de los glutationes mitocondriales. En el nuevo trabajo, los investigadores han trabajado con dos modelos de ratones a los que se les modificó el metabolismo del colesterol, para demostrar que el exceso de este lípido en las mitocondrias cerebrales agota el glutatión mitocondrial y favorece que las células sean vulnerables a la toxicidad de los péptidos 8-amiloides.

Una de las principales conclusiones es que estos tripéptidos necesitan un transportador que es altamente sensible a los cambios en la fluidez de las membranas celulares, que se modifican ante la presencia del colesterol.

Colell ha explicado a Diario Médico que los resultados sugieren que la terapia antioxidante en Alzheimer se debería enfocar hacía la recuperación de los niveles del glutatión mitocondrial.

Posible tratamiento
Esta nueva evidencia científica apunta a nuevos tratamientos orientados a la sustitución de glutatión mitocondrial para reforzar la defensa contra la toxicidad de los péptidos 8-amiloides en las células del cerebro.

Además, estos científicos han podido comprobar en modelos animales in vivo que el tratamiento con éster de glutatión ayuda a recuperar los niveles de este tripéptido en las mitocondrias cerebrales y es eficaz para prevenir los procesos citotóxicos como la inflamación, el estrés oxidativo y la muerte celular. Los ratones modificados recibieron una infusión intracerebroventricular de una solución de péptidos amiloides durante un periodo de cuatro semanas y observaron una mayor respuesta inflamatoria, más estrés oxidativo y un aumento de la apoptosis.

En el grupo de animales a los que se les administró éster de glutatión se consiguió recuperar los niveles de este tripéptido y evitar los procesos citotóxicos asociados.

La hipercolesterolemia se ha descrito como un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y, a pesar de que los ensayos clínicos con estatinas han generado resultados contradictorios, tanto observaciones epidemiológicas como estudios en cultivos celulares sugieren una relación directa entre niveles elevados de colesterol y esta enfermedad neurodegenerativa.

El trabajo describe un nuevo papel del colesterol como factor patogénico en Alzheimer y sugiere un efecto dual del lípido en la progresión de la enfermedad: contribuye al acumulo del 8-amiloide y promueve la citotoxicidad. Esta evidencia apunta a que las estrategias terapéuticas contra dicha patología deberán encaminarse a prevenir la hipercolesterolemia y a mantener los niveles de glutatión mitocondrial en el cerebro.

¿Ocurre lo mismo en los seres humanos?
Los datos encontrados en los estudios de experimentación animal realizados por Anna Colell, José Carlos Fernández-Checa y Anna Fernández ponen sobre la mesa la duda de qué ocurre en los humanos. Existe evidencia de que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen un aumento de las reservas de colesterol, según se ha podido observar en muestras de tejido cerebral. Estos estudios indican que el colesterol se acumula especialmente en regiones vulnerables del cerebro y este factor se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, según han explicado los investigadores del Idibaps. Además, se ha detectado una mayor expresión de la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR, por sus siglas en inglés) en las neuronas del hipocampo de los pacientes con esta patología neurodegenerativa. Esto hace pensar que, dado el papel de la proteína StAR en el transporte mitocondrial del colesterol, la acumulación de este lípido también puede ocurrir en los pacientes con Alzheimer, pero serán necesarios nuevos estudios para comprobarlo.