Modular la grasa marrón puede controlar la ateroesclerosis

La deficiencia de 'USPF1' activa la grasa parda y mejora el perfil lipídico. El gen se presenta como una nueva diana terapéutica en enfermedad CV.

Redacción Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 01/02/2016 00:00

El sueño de muchos: no ganar peso ni sufrir ateroesclerosis sin renunciar a las patatas fritas. Un grupo de investigadores finlandeses lo ha hecho realidad en un ratón. Ha bastado con eliminar el gen Usf1 para que los animales, alimentados con una dieta rica en grasas, mantuvieran a raya sus niveles lipídicos y sin engordar. El experimento pone de relieve una vía de investigación terapéutica para las enfermedades cardiovasculares (CV), desde la obesidad y la diabetes a la ateroesclerosis, y el cada vez más frecuente hígado graso o esteatosis hepática.

El gen Usf1 ya se conocía por su relación con cierto trastorno genético caracterizado por obesidad e hiperlipidemia; además, el factor de transcripción que expresa se había asociado con la enfermedad arterial coronaria.

De hecho, los investigadores que han diseñado el modelo de ratón carente de Usf1, bajo la dirección de Pirkka-Pekka Laurila (Instituto Nacional de Salud de Helsinki), tenían como objetivo primario profundizar en la relación entre el gen y los lípidos y la enfermedad arterial. Sin embargo, se toparon con un hallazgo inesperado: los roedores sin el gen se mantenían delgados a pesar de su alimentación; con esa misma dieta, durante el mismo periodo, los animales normales duplicaban su peso. La comida no influía en el aumento de la masa corporal ni la actividad física, según se comprobó; tampoco se detectaron diferencias en la absorción de nutrientes por el intestino. Había que indagar en otras causas.

Las nuevas terapias hipolipemiantes, como los inhibidores de PCSK9 o de la apolipoproteína B, refuerzan un abordaje dominado desde hace años por las estatinas

El tejido adiposo pardo o grasa marrón tiene la función de preservar la temperatura. Hace años que se demostró que este órgano endocrino acumula grasa para generar calor y, un poco más recientemente, se investiga en su relevancia en la aparición de la obesidad.
En los ratones que carecían de Usf1, la grasa parda se activaba incluso en temperaturas normales (en torno a los 30 grados centígrados). Al quemar nutrientes, el tejido adiposo pardo también limpiaba de grasa y azúcares la sangre circulante, mejorando el perfil lipídico y protegiendo así a las arterias.

Una vez constatado en los ratones el papel del tejido adiposo marrón, según publican esta semana en Science Translational Medicine, los científicos fineses se dirigieron a la población, y encontraron en las bases de datos genómicos que los individuos con una variante del gen USF1 menos activa presentaban a su vez un mejor nivel lipídico, mayor sensibilidad a la insulina y menos placas en los vasos sanguíneos que lo exhibido en la población general.

Por ello, proponen que la inhibición de USF1 podría ser una buena estrategia para tratar la diabetes y la enfermedad cardiovascular, incluida la arterioesclerosis.

Nuevos fármacos
Esa posible molécula se vendría a sumar a la nueva generación de tratamientos contra el colesterol que han surgido en los últimos años y se encuentran en diferentes fases de investigación. La agencia reguladora del fármaco estadounidense FDA ha aprobado ya anticuerpos monoclonales frente a la proteína convertasa subtilisinakexina tipo 9 (PCSK9) para abordar la hipercolesterolemia; también dirigida a PCSK9, se investiga con una vacuna terapéutica en fases preclínicas.

Los inhibidores de PCSK9 reforzarían el tratamiento de la hiperlipidemia, que por ahora se basa principalmente en la terapia con estatinas. Sin embargo, no siempre se toleran o alcanzan el efecto deseado.

También para reducir el colesterol, en individuos con hiperlipidemias graves, la FDA dio luz verde a un inhibidor de la apolipoproteína B indicado en la hipercolesterolemia familiar homocigótica. El fármaco es un oligonucleótido antisentido (fragmento de nucleótidos que se complementa para una secuencia del gen, impidiendo la producción de proteína), del que se desconocía bien su funcionamiento.

En el último número de Science Translational Medicine, unos científicos de la Universidad de Columbia (Nueva York) aclaran su vía de acción: interviene la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y no resulta tan hepatotóxica como se pensaba