La terapia génica fabrica piel sana para epidermólisis bullosa

El Consorcio Europeo Genegraft empezará un ensayo clínico con terapia génica para crear piel exenta del defecto genético que causa epidermólisis bullosa distrófica recesiva.

Raquel Serrano | raquelserrano@unidadeditorial.es | 25/07/2016 00:00

Alain Hovnanian, coordinador del Consorcio Genegraft, y Manuel Ramírez Orellana, del Niño Jesús. (Luis Camacho)

Fabricar piel autóloga sana para los afectados por epidermólisis bullosa o ampollosa mediante terapia génica es el objetivo final del ensayo clínico que va a desarrollar el Consorcio Europeo Genegraft, compuesto por investigadores de Francia, España y Gran Bretaña, coordinados por Alain Hovnanian, del Instituto de Enfermedades Genéticas Cutáneas (Imagine), del Hospital Necker, en París, y perteneciente a la Universidad París Descartes-Sorbona. El ensayo fase I, para el que está previsto presentar este año la solicitud de autorización y obtener la aprobación a comienzos de 2017, se centra en el abordaje de la forma más grave y catastrófica de los casi 30 subtipos de epidermólisis bullosa: la distrófica recesiva, que no está exenta de mortalidad en algunos casos complicados.

A pesar de que el primer paso del ensayo es verificar la seguridad del tratamiento, el objetivo es "crear piel sana en la que se ha corregido el defecto en el gen causante de la forma distrófica recesiva: el gen del colágeno 7 A", ha explicado a Diario Médico Hovnanian, cuyo laboratorio identificó en 1993 el citado gen. Este conocimiento fue el punto de partida del desarrollo de tratamientos, entre ellos, el de terapia génica, para lo cual han desarrollado vectores virales.

El pasado año consiguieron fabricar suficiente cantidad de vector como para plantearse llevar a cabo un tratamiento.

'Medicamento avanzado'
"Se convertirá en un medicamento de terapia avanzada que abre líneas de investigación para otras patologías genéticas cutáneas", indica Manuel Ramírez Orellana, de la Unidad de Terapia Celular y Terapia Génica de la Fundación de Investigación Biomédica del Hospital Niño Jesús, de Madrid, cuyos investigadores serán los encargados de desarrollar piel sana a partir de una biopsia cutánea del paciente.

Los resultados que se han obtenido en células procedentes de la piel de pacientes afectados indican que este abordaje puede corregir las células en casi un 80 por ciento

En el proceso, en el que aplicarán también abordajes celulares y tisulares, han participado además Marcela del Río y Fernando Larcher, del Ciemat; y Álvaro Meana, del Centro de Tejidos de Asturias, en Oviedo, que han estado presentes en la reunión anual del Consorcio Europeo Genegraft, celebrada este fin de semana en el hospital madrileño.

Aunque es arriesgado adelantar potenciales resultados, los datos preliminares en células in vitro de pacientes afectados sí son esperanzadores, ya que demuestran entre un "60-80 por ciento de eficacia en cuanto a la corrección de células con un escaso número de genes por célula, hecho que añade seguridad al proceso", señala Hovnanian.

Según Ramírez Orellana, el primer punto del ensayo clínico es demostrar que esta estrategia terapéutica es segura. Para ello, está prevista "la realización de seis implantes en los que se valorará si injertan, si son seguros, si se mantienen, si resuelven la enfermedad. Si finalmente los resultados son favorables, el futuro será producir la cantidad de piel necesaria para cada paciente". Al tratarse de una enfermedad rara o poco frecuente, se comenzará con tres pacientes, identificados por el Consorcio Europeo.

Existen diferentes subtipos de epidermólisis bullosa. La distrófica recesiva es una de las formas más graves. En algunos casos, la inflamación crónica que acompaña a ampollas y heridas de gran tamaño y que no cicatrizan acaba degenerando en tumores que suelen ser la causa de mortalidad en los pacientes más jóvenes.

Actualmente, el tratamiento es simplemente sintomático, intentando que las heridas no progresen o se infecten, con el uso de cubiertas de silicona o matrices con células de un donante sano, en algunos casos, pero no deja de ser un acercamiento paliativo.

Esperando confirmación
El dermatólogo francés considera que los datos de los ensayos que se han llevado a cabo en cultivo celular y en modelo animal indican que el proceso de terapia génica es seguro.

No obstante, no hay seguridad completa hasta que la estrategia se traslada al ser humano. "¿Qué podría ir mal? Que la piel no sea aceptada por la manipulación genética, lo que se traduciría en rechazo, a pesar de que este punto es poco probable, ya que se trata de piel autóloga".

Ramírez Orellana también pone de relieve un potencial problema previo relacionado con el hecho de que al ser piel enferma no se pudiera producir mucha cantidad porque estuviese dañada y no creciese, "aunque no parece ser el caso porque ya estamos trabajando y este fenómeno no se produce". Ambos investigadores han señalado que es previsible que esta estrategia génica consiga la denominación de medicamento huérfano, "lo que facilitará que el desarrollo de la terapia sea más rápida".

Medicina celular, génica y tisular 'made in Spain'

El proceso de desarrollo de la estrategia terapéutica génica para la epidermólisis bullosa distrófica recesiva consiste, básicamente, en la corrección del defecto genético que dará lugar a piel sana y que se injertará después en el paciente afectado, que será tratado en París.

El tratamiento, con una duración de entre 4 y 6 semanas, se inicia con la toma de una biopsia cutánea del paciente afectado que se envía a Madrid, a la Unidad de Terapia Celular y Génica del Niño Jesús.
A partir de una pequeña biopsia de piel se fabrica una extensión de piel artificial suficiente como para que puedan realizarse varios injertos.

Virus como vector
En este mismo proceso, "corregiremos el defecto genético, de manera que, al final, la piel que se va a injertar no está enferma", señala Ramírez Orellana. Para ello, y gracias a que el gen colágeno 7A está identificado, se prepara un vector de terapia génica, un virus, que en su interior lleva la versión correcta del gen y con el cual se infectan las células de la piel del paciente. "Este procedimiento hace que las células se conviertan en sanas y con ellas se fabrica la piel que luego es injertada al paciente", en París.
La participación del grupo de Investigación en Terapias Avanzadas del Niño Jesús se justifica, a pesar de no dedicarse a enfermedades cutáneas, por la calidad y la eficacia de sus instalaciones y profesionales relacionados con los tratamientos genéticos.

Oportunidad de oro
"Aunque no nos dedicamos a esta enfermedad, sí tenemos la posibilidad de fabricar la medicina porque disponemos de las instalaciones necesarias. Esto va más allá de la producción de una medicina de terapia celular, que se puede hacer en varios centros. Es que hay que realizar terapia génica y viroterapia. Para nuestro grupo es una excelente oportunidad para conocer un nuevo campo de la medicina y nos ofrece la posibilidad de ser valiosos y de adquirir experiencia".

Después de desarrollar, por separado, fibroblastos y queratinocitos, el retrovirus inserta la versión corregida del gen del colágeno 7A y, posteriormente, se fabrica una piel artificial dentro: se hace una dermis con fibrina (fibroblastos) y encima se ponen los queratinocitos. Una vez sana, se aplica en las zonas donde hay heridas crónicas.