La historia epigenética del linfoma predice su evolución clínica

El Consorcio Internacional para el estudio del Epigenoma Humano (IHEC, por sus siglas en inglés) publica hoy, de forma simultánea, una colección de 41 trabajos de investigación en diversas revistas científicas que recogen los últimos avances en el estudio del epigenoma.

Redacción. Barcelona | 17/11/2016 18:00

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ADN metilado (DM)

El Consorcio Internacional para el estudio del Epigenoma Humano (IHEC, por sus siglas en inglés) publica de forma simultánea una colección de 41 trabajos que recogen los últimos avances en el estudio del epigenoma de varios tipos celulares y enfermedades -24 de los cuales aparecen hoy en varias revistas del grupo Cell Press- y que representan el trabajo de varios consorcios de países como Alemania, Canadá, Corea del Sur, los Estados Unidos, Japón, Singapur y la Unión Europea.

Uno de los estudios descifra por primera vez el epigenoma del linfoma de las células del manto, un tipo de cáncer agresivo derivado de los linfocitos B, las células del sistema inmune que producen los anticuerpos. La investigación revela en detalle la historia epigenética del linfoma. Por un lado, identifica su célula de origen y, por otro lado, revela que cuanto más evoluciona el epigenoma de las células tumorales, más agresivo es el curso clínico del paciente. Además, los investigadores descubren que la conformación tridimensional del ADN cambia en los linfomas y da lugar a la activación de genes de cáncer. El artículo, coordinado por Iñaki Martín-Subero, investigador de la Universidad de Barcelona y del equipo Mecanismos Moleculares de la Neoplasias Linfoides del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), dirigido por Elías Campo.

A través del estudio de la metilación del ADN, los investigadores han analizado en profundidad los mecanismos que influyen en la agresividad del linfoma y han descubierto dos factores clave: su origen y grado de evolución. Los linfomas que se derivan de linfocitos B inmaduros son más agresivos que los que se originan de linfocitos B maduros. Sin embargo, según explica Martín-Subero, "en nuestro estudio, el factor más importante para explicar la agresividad clínica es el grado de evolución del tumor a partir de su célula de origen. Parece que aquellos tumores que han evolucionado mucho se han hecho más fuertes y su pronóstico es francamente adverso."

Cambios en la estructura
Entre las regiones con cambios epigenéticos clave en el desarrollo del linfoma, los investigadores se centraron en un gen concreto, SOX11. Hace unos años el grupo de Campo descubrió que el gen SOX11 estaba alterado en los linfomas de células del manto más agresivos. "En el 2010, descubrimos que la activación del gen SOX11 es importante en el desarrollo del linfoma, pero la causa de dicha activación ha sido un enigma durante todos estos años", explica Campo. ¿La clave para descifrar el enigma? La integración de varias marcas epigenéticas con la estructura tridimensional del ADN. "Al estudiar el epigenoma en pacientes con SOX11 activado, hemos identificado una región muy alejada del gen que tenía elevados niveles de activación. Al analizar la estructura tridimensional de esta región distante, observamos que el ADN se plegaba y la colocaba sobre el gen SOX11, activándolo", explica Martín-Subero. "Este estudio recalca la importancia de la integración de las capas epigenéticas para entender mejor las alteraciones moleculares en este tipo de linfoma, y abre el camino para estudios similares en otros tipos de cáncer", concluye.

Este estudio se enmarca en el proyecto Blueprint financiado por la Unión Europea, que forma parte del Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC). Con una inversión de 30 millones de euros, el Blueprint se encarga de generar al menos 100 epigenomas de referencia de las células sanguíneas de personas sanas y con diferentes enfermedades asociadas como leucemias, linfomas o enfermedades autoinmunes. El equipo de Martín-Subero y Campo se encarga de generar el epigenoma de los linfocitos B y de varios tipos de cánceres derivados de este tipo celular, incluyendo el linfoma de células del manto.

Detrás del epigenoma
Esta colección de estudios realizados por investigadores de IHEC permite mejorar nuestra comprensión sobre estos procesos e impulsa la investigación mundial en el campo del epigenoma un paso más allá.

El Programa de Biología Estructural y Biocomputación y la unidad del Instituto Nacional de Bioinformática del CNIO, con Alfonso Valencia a la cabeza, han participado en el proyecto Blueprint, haciendo accesibles los datos generados y coordinando el análisis de los mismos. "El proyecto ha generado un gran volumen de datos de epigenómica y había que desarrollar los métodos y los sistemas para analizarlos", explica Valencia. Y eso es lo que han hecho, con el objetivo de "facilitar el análisis de la información biológica".

Además de este papel en la organización y distribución de los datos, el grupo de Valencia ha liderado varios trabajos en los que han desarrollado sus propios sistemas de análisis. Por ejemplo, el uso de la asortatividad para el análisis de la disposición tridimensional del genoma, publicado en Genome Biology.

"Ha sido una experiencia muy positiva porque nos ha provisto de herramientas que han servido para el análisis de los datos de este proyecto y que en un futuro servirán para el análisis de los datos que se generen en epigenómica", asegura Valencia.

"Blueprint ha generado más conocimientos nuevos acerca de las enfermedades de la sangre de lo que podríamos haber imaginado al inicio. Hemos puesto a disposición del público información de más de 1.000 colecciones de datos", subraya Henk Stunnenberg, de la Universidad de Radboud (Holanda), coordinador del proyecto. "Más aún, hemos forjado una alianza de investigadores y compañías de innovación de toda Europa y, trabajando codo con codo con socios internaciones, ya estamos viendo resultados que, con el tiempo, mejorarán la vida de los pacientes".

Por su parte, el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) en otro de los estudios publicados hoy y también ha colaborado con otros estudios donde diversos investigadores del centro aparecen como coautores.

Concretamente, el estudio liderado por el CNAG-CRG y publicado en Cell Reports analiza el desarrollo global de los patrones de metilación del ADN en células sanas y enfermas y han descubierto que las células cancerosas pierden el estricto control de la metilación del ADN observado en las células normales.