Dres. Norbert Stefan, Hans-Ulrich Häring, Frank B Hu, Matthias B Schulze Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 152–62. | ||||
 Introducción Las consecuencias de la obesidad sobre la salud están bien comprobadas. En especial, el aumento de la incidencia de diabetes tipo 2, la enfermedad cardiovascular y varios tipos de cáncer se atribuyen mayormente a la epidemia de obesidad. Por lo tanto, la prevención y el tratamiento de la obesidad son esenciales para disminuir el riesgo de enfermedades crónicas Existen, sin embargo, diferencias individuales en la respuesta metabólica a la obesidad. Datos de numerosos estudios señalan que un subgrupo de personas obesas estarían protegidas de las complicaciones metabólicas de la obesidad o tendrían un riesgo mucho más reducido que el que cabría esperar para su grado de obesidad. Esto se denominó obesidad metabólicamente sana (ObMS). Diversos estudios mostraron que la obesidad abdominal aumenta la mortalidad y la enfermedad cardiovascular, independientemente de la adiposidad global. Datos de varios estudios pequeños sugirieron que algunos obesos no son insulinorresistentes, pese a existir una fuerte asociación entre el índice de masa corporal (IMC) y la resistencia a la insulina. Se cree que la insulinorresistencia es uno de los mecanismos más importantes de las enfermedades metabólicas y de ciertos tipos de cáncer. Datos que respaldan el concepto de ObMS Las personas con ObMS son un conjunto de individuos dentro del punto de corte IMC para obesidad (≥ 30 kg/m2), pero se las considera como metabólicamente sanas porque carecen de otros factores de riesgo cardiovascular y por lo tanto su riesgo de morbimortalidad cardiovascular es muy inferior al del resto de los obesos. El término obesidad metabólicamente sana implica que las personas con este fenotipo no tienen mayor riesgo cardiovascular que las no obesas. Si bien esta clasificación exige determinar el IMC y los factores de riesgo cardiovascular, se necesitan estudios prospectivos para demostrar que aquéllos clasificados como ObMS, están realmente protegidos contra las complicaciones cardiovasculares de la obesidad. Distribución de la grasa corporal y mortalidad en las personas obesas La medición del perímetro de la cintura es un dato antropométrico importante además del IMC e informa mejor que éste sobre la distribución de la grasa corporal. Sin embargo, datos de grandes estudios prospectivos indican que el aumento de la obesidad abdominal es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte más importante en los pacientes no obesos que en los obesos. También se observó que aunque la insulinorresistencia (determinada mediante el modelo homeostático de insulinorresistencia [HOMA-IR]) está fuertemente asociada con el IMC, tiene mayores variaciones que la circunferencia abdominal, a cualquier valor dado de IMC en las personas obesas. Esto se traduce en un grupo de individuos con insulinorresistencia por debajo del promedio de la población, aún siendo obesos mórbidos. Aunque el índice cintura-cadera no se asocia tan fuertemente con el IMC como el perímetro de la cintura, este índice no es más informativo para cuantificar el riesgo cardiovascular entre personas obesas que el perímetro de la cintura. Es así que la determinación aislada del perímetro de la cintura o de la relación cintura/cadera, no es suficiente para determinar el fenotipo de ObMS. Buen estado físico, actividad y mortalidad entre las personas obesas Además de los componentes del síndrome metabólico y de la insulinorresistencia, el buen estado físico es otra manera para definir la ObMS. Los resultados de varios estudios prospectivos mostraron que las personas obesas con mal estado físico, pero no los obesos con buen estado físico, tienen mayor riesgo de mortalidad que las personas de peso normal y buen estado físico. El buen estado físico se determina mediante las pruebas ergométricas, pero aún no se ha podido determinar con precisión si es independiente de los factores de riesgo cardiovascular. La actividad física es el principal determinante no genético del buen estado físico y tiene también efectos favorables sobre la distribución de la grasa corporal, la sensibilidad a la insulina y otras características del síndrome metabólico. Por lo tanto el buen estado físico y los factores de riesgo metabólico probablemente están asociados. Sin embargo por sí solo, el buen estado físico no constituye un criterio para identificar al individuo con ObMS. Síndrome metabólico e insulinorresistencia y mortalidad en las personas obesas Para definir la salud metabólica, los investigadores se basaron sobre la ausencia de síndrome metabólico, la alta sensibilidad a la insulina (habitualmente definida como un bajo valor HOMA-IR) o la combinación de ambas. Varios estudios informaron diferencias marcadas en la mortalidad total entre los subgrupos de obesos cuando se los estratificó según el síndrome metabólico. Por ejemplo, Hamer et al, encontraron mayor riesgo de mortalidad en las pesquisas Health Survey for England y Scottish Health Survey, entre los participantes obesos que tenían dos o más factores de riesgo cardiovascular (entre ellos aumento de la circunferencia de la cintura, hipertensión arterial, diabetes, aumento de la proteína C reactiva y bajo C-HDL), que en las personas no obesas metabólicamente sanas. Los participantes obesos sin ningún factor de riesgo cardiovascular o con un solo factor, no tenían aumentado el riesgo de mortalidad en relación con los pacientes no obesos y metabólicamente sanos. Sin embargo, datos de otros estudios mostraron aumento del riesgo de mortalidad similar tanto en ObMS como en subgrupos de obesos con problemas metabólicos. Limitaciones para definir la ObMS y conclusiones de los estudios de observación Los resultados divergentes se explicarían por el empleo de diferentes definiciones y diferentes componentes del síndrome metabólico y por los diferentes puntos de corte para definir la salud metabólica al emplear el HOMA-IR, porque los métodos para medir la insulina no están estandarizados universalmente. Lo mismo sucede para clasificar el buen estado físico. Se observaron grandes variaciones cuando se clasifica la ObMS según el punto de corte de HOMA-IR o según la ausencia de síndrome metabólico (20% y 44%, respectivamente, de los participantes obesos). Sobre la base de los resultados de estudios de observación, no es evidente si la ausencia de factores de riesgo cardiovascular realmente elimina la asociación entre obesidad y exceso de mortalidad. Es probable que la OBMS sea un estado de bajo riesgo intermedio en lugar de permanente. En apoyo de esta hipótesis, datos recientes del North West Adelaide Health Study sugieren que la ObMS sería un fenotipo transitorio en una cierta proporción de individuos. De todos los individuos clasificados como ObMS al inicio del estudio, la tercera parte viró hacia un fenotipo de alto riesgo durante el curso del mismo, pero el menor riesgo de diabetes tipo 2 y de enfermedad cardiovascular se limitó al subgrupo de ObMS que mantuvo esta condición. Por lo tanto, la ObMS durante un examen clínico no descarta riesgo metabólico, sin embargo, mantener el estado de ObMS, puede ser beneficioso para la salud metabólica. Posibles mecanismos que intervienen en la génesis de la ObMS Al igual que en los estudios en animales, las personas obesas también tienen diferentes patrones de distribución de las grasas que se relacionan con distintos fenotipos metabólicos. Se pueden observar grandes diferencias en el contenido de grasa del músculo esquelético y predominantemente del hígado. El contenido graso hepático se asocia considerablemente con la sensibilidad a la insulina, mucho más que la masa de grasa visceral. En un gran estudio de Corea del sur, el alto contenido de grasa hepática se asoció más fuertemente con casos nuevos de diabetes tipo 2 que el sobrepeso y la obesidad. Datos de otros estudios también indicaron que el alto contenido de grasa hepática aumenta el riesgo de diabetes tipo 2, independientemente de los factores de riesgo ya establecidos. De este modo, la ausencia de hígado graso podría ser útil para caracterizar un fenotipo de bajo riesgo. El tipo de almacenamiento de grasa y las señales inflamatorias resultantes también son importantes para la salud metabólica. Al respecto, se identificó un hígado graso metabólicamente benigno y otro maligno. El primero no se asocia con la alteración del metabolismo inducida por los lípidos. La liberación de hepatocinas proinflamatorias, incluida la fetuína-A que interviene en la resistencia a la insulina inducida por los lípidos y la inflamación subclínica en ratones y seres humanos, es baja en el hígado graso benigno. Además, se halló disminución de la infiltración de células inmunitarias en el tejido adiposo y, por consiguiente, un patrón metabólicamente beneficioso de secreción de citocinas y adipocinas en obesos mórbidos, pero sensibles a la insulina. En concordancia con los datos de estudios en animales, los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen receptor 1de adiponectina y la hiperadiponectinemia, son determinantes de la obesidad metabólicamente sana en seres humanos. Estudios farmacológicos de la activación del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma apoyan la hipótesis de que la expansión del tejido adiposo subcutáneo y la disminución del almacenamiento de lípidos en el hígado, ambos regulados por la adiponectina, son determinantes esenciales de la sensibilidad a la insulina. El tratamiento con tiazolidinediona aumenta las concentraciones de adiponectina, produce la expansión del tejido adiposo subcutáneo, disminuye el contenido de grasa hepática y aumenta la sensibilidad a la insulina. De esta clase de fármacos, la pioglitazona, aunque tiene muchos efectos secundarios graves, podría ser un enfoque terapéutico promisorio, especialmente para pacientes insulinorresistentes con hígado graso no alcohólico o aumento del riesgo cardiovascular o ambos. El fenotipo de obesidad metabólicamente sana también se asocia con mejor estado cardiorrespiratorio. Eficacia de las intervenciones en la ObMS La estratificación de los individuos obesos según su riesgo de enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad es cada vez más importante para la prevención y el tratamiento. Un interrogante fundamental es si la ObMS es realmente un concepto que permita seleccionar a las personas obesas que no obtendrían ningún beneficio metabólico con cambios en sus hábitos de vida o intervenciones clínicas. Intervención en los hábitos de vida en la ObMS La intervención en los hábitos de vida, es el tratamiento de primera línea en personas obesas a fin de adelgazar y disminuir el riesgo de enfermedades metabólicas y otras asociadas con la adiposidad. Hasta ahora, tres estudios investigaron su eficacia. En el estudio de Karelis y col se sometió a mujeres posmenopáusicas obesas sedentarias, clasificadas como obesas metabólicamente sanas o como obesas metabólicamente en riesgo, a una intervención de 6 meses en sus hábitos de vida, con modificación de la alimentación y aumento de la actividad física. Aunque se halló un aumento de la sensibilidad insulínica en el grupo en riesgo, se halló también una pequeña disminución de la sensibilidad insulínica en las mujeres con ObMS. Un estudio similar de Kantartzis et al, con 103 participantes condujo a la disminución del contenido de grasa visceral en hombres y mujeres con ObMS (cuartilo superior de sensibilidad insulínica), aunque la sensibilidad insulínica no varió en este grupo. En el estudio de Janiszewski et al, la sensibilidad insulínica y otros parámetros de riesgo metabólico aumentaron en el grupo con obesidad metabólicamente sana (definida en este estudio como la ausencia de obesidad abdominal y no más de un componente del síndrome metabólico) y en los individuos obesos en riesgo sometidos a 3 - 6 meses de intervención sobre los hábitos de vida. Sin embargo en estos estudios, en casi todas las personas en riesgo la sensibilidad a la insulina no alcanzó los valores observados en los participantes con obesidad metabólicamente sana. No se pudieron evaluar los efectos sobre la incidencia de diabetes tipo 2, episodios cardiovasculares o muerte, porque la intervención sobre los hábitos de vida fue de corta duración. Sin embargo, debido a que la insulinorresistencia es factor pronóstico de mortalidad y enfermedad coronaria incluso en pacientes normoglucémicos, se presume que los efectos sobre la insulinorresistencia de la intervención en los hábitos de vida son importantes para prevenir la enfermedad cardiovascular. Cirugía bariátrica La cirugía bariátrica es un método muy eficaz para reducir el peso corporal, con beneficio en la calidad de vida y los parámetros metabólicos, pero existe escasa información sobre la morbimortalidad. La mayor parte de información al respecto proviene del estudio Swedish Obese Subjects (SOS). La cirugía bariátrica se asocia con la disminución del 24% en la mortalidad global y del 53% en los episodios cardiovasculares. También se asoció con reducción del cáncer en el 42% en las mujeres, pero no en los hombres. Para otros autores, sólo la alta concentración de insulina en ayunas antes de la cirugía bariátrica fue un factor pronóstico de prevención de episodios cardiovasculares después del procedimiento. En dichos estudios el IMC al inicio no fue un factor pronóstico de eficacia de la intervención sobre la incidencia de mortalidad, enfermedad cardiovascular, diabetes, o cáncer. Estos estudios sugieren que las altas concentraciones de insulina en ayunas pueden ser un mejor criterio de selección para la indicación de cirugía bariátrica que el IMC entre 35 y 40 kg/m2 recomendado por los National Institutes of Health. Consecuencias sobre la salud pública La falta de una definición estándar sobre la obesidad metabólicamente sana dificulta la incorporación de este concepto a la práctica clínica. Sin embargo, los médicos necesitan evaluar el estado metabólico del individuo obeso para desarrollar estrategias que disminuyan el riesgo de enfermedad cardiovascular, de mortalidad y la posible incidencia de cáncer. Esta disminución se puede lograr mediante la determinación del perímetro de la circunferencia abdominal, que proporciona información sobre de la distribución de la grasa corporal más allá de la obesidad global. También es útil determinar otros parámetros del síndrome metabólico, especialmente la presión arterial y el perfil lipídico. Un método que puede ser eficaz para diferenciar las personas con ObMS de las personas obesas con riesgo metabólico, es la determinación de la insulinorresistencia. Los valores de insulina en ayunas junto con la determinación de la glucemia en ayunas son eficaces para calcular el HOMA-IR, pero aún no se estandarizó el punto de corte. La primera línea de intervención es la modificación de los hábitos de vida (dieta mediterránea y aumento de la actividad física). Si esta estrategia no reduce el peso corporal ni mejora los parámetros metabólicos, se adoptarán medidas más enérgicas. La cirugía bariátrica se indicará según las recomendaciones de las sociedades médicas. Se necesita definir mejor la ObMS y su aplicación clínica para que este concepto tenga relevancia en la salud pública. Conclusiones La falta de criterios suficientes para definir la ObMS y los mecanismos biológicos en gran parte desconocidos son barreras para aplicar el fenotipo de la ObMS a la práctica clínica. No obstante, esta idea señala la necesidad de considerar otros parámetros metabólicos y antropométricos además del IMC. Este concepto se puede emplear a futuro para diseñar estrategias de intervención (eg, intervenciones en los hábitos de vida vs cirugía bariátrica) adaptadas a las características metabólicas de cada paciente. Probablemente sea insuficiente centrarse sólo en el tratamiento de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en los individuos obesos en riesgo y se debe promover ampliamente la prevención de la obesidad a través de la alimentación y la actividad física. ♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira |
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