Descubierto un nuevo mecanismo evasivo de resistencia a los medicamentos

30/07/2014 - E.P.

Una mutación mendeliana clásica es una decisión vinculante más permanente, pero las epimutaciones son reversibles

Los microorganismos como las bacterias y los hongos pueden evadir el tratamiento mediante mutaciones en los genes a los que se dirigen los antibióticos o los medicamentos antimicóticos. Se creía que estas mutaciones permanentes son la única manera de que evolucionen las cepas resistentes a los medicamentos, pero un nuevo estudio demuestra que los microorganismos pueden utilizar un silenciamiento temporal de los objetivos farmacológicos, conocido como epimutaciones, para beneficiarse de la resistencia a los medicamentos.

Aunque los investigadores de este trabajo descubrieron el nuevo mecanismo en un hongo llamado 'Mucor circinelloides', es probable que también lo empleen otros hongos, así como bacterias, virus y otros organismos para resistir el tratamiento con diversos fármacos, como detallan los autores en un artículo que se publica en la revista 'Nature'.

"Este mecanismo proporciona al organismo mayor flexibilidad", apunta Joseph Heitman, autor principal del estudio y profesor y presidente de Genética Molecular y Microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, en Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos. "Una mutación mendeliana clásica es una decisión vinculante más permanente, como un matrimonio tradicional. Estas epimutaciones son reversibles, más parecido a vivir juntos. Si las condiciones cambian, es más fácil volver a cómo eran las cosas antes", pone como ejemplo.

Las epimutaciones son tan transitorias, de hecho, que los científicos casi no las tuvieron en cuenta. Cecelia Wall, estudiante graduada del laboratorio del doctor Heitman y Maria Cardenas, habían estado buscando mutaciones que hacen al patógeno fúngico humano 'M. Circinelloides' resistente al antifúngico FK506 (también conocido como tacrolimus). Este patógeno causa la rara pero letal infección micótica mucormicosis, una patología infecciosa emergente que afecta principalmente a las personas con sistemas inmunológicos debilitados.

Como es típico en la mayoría de los experimentos de resistencia a los fármacos, Wall primero cultivó el patógeno en placas de Petri que contenían el fármaco antifúngico. Esta experta encontró que los pocos organismos que sobrevivieron al tratamiento parecían diferentes, siendo más pequeños y menos difusos que sus padres hongos y, entonces, aisló esos hongos y secuenció el gen FKBP12, el blanco de FK506, para buscar mutaciones que confieran resistencia a los medicamentos.

Sin embargo, Wall no pudo detectar ninguna mutación en aproximadamente un tercio de los hongos aislados, sino que encontró que muchos de los mutantes permanecen "desaparecidos", pareciendo menos mutaciones y siendo más similares a sus progenitores después de retirar el fármaco.

"Éste es un ejemplo de algo que se podría encontrar en el laboratorio y desechar", plantea Silvia Calo, autora principal del estudio y becaria postdoctoral en el laboratorio de Heitman y Cardenas. "Buscas mutaciones en un gen y cuando no encuentras una mutación en algunos de los aislados, decides no trabajar en ellos más y, en su lugar, centrarte en los demás. Pero quería saber qué estaba pasando", agrega.

Los científicos comenzaron a preguntarse si un fenómeno conocido como ARN de interferencia (ARNi) podría ser la causa de esta resistencia inestable a los medicamentos. ARNi utiliza trozos de ARN, el primo químico del ADN, para silenciar genes específicos y aunque ARNi no existe en todos los organismos, los investigadores sabían que estaba activo en 'M. Circinelloides' debido al trabajo pionero de sus colaboradores Rosa Ruiz-Vázquez y Santiago Torres-Martínez, con quien Calo se formó en la Universidad de Murcia.

Así, Calo buscó la presencia de pequeños ARN, una firma del ARNi, en los hongos aislados resistentes a los fármacos. No encontró pequeños ARN en los aislados que contenían mutaciones en FKBP12, pero esta experta los detectó en aquellos que carecían de mutaciones. Es importante destacar que Calo vio que estos pequeños ARN sólo silenciaron el gen FKBP12 y no cualquier otro loci (posición fija) en el genoma.

Los resultados demuestran que 'M. Circinelloides' pueden desarrollar resistencia a los medicamentos de dos maneras diferentes: de forma estable a través de mutaciones permanentes o transitoriamente mediante epimutaciones reversibles. "Esta plasticidad permite a un organismo revertir mutaciones epigenéticas cuando se relajan las presiones selectivas. De lo contrario, el silenciamiento de un gen cuando no tiene que ser silenciado sería un desperdicio de energía", detalla Calo.

Los investigadores creen que estas epimutaciones podrían ser empleadas en una variedad de situaciones, permitiendo a un organismo adaptarse a un entorno desfavorable y luego adaptarse de nuevo cuando las condiciones mejoran. A pesar de que sólo se han mostrado epimutaciones en dos especies de 'M. Circinelloides', ya han sido abordadas por otros investigadores que están interesados en analizar el comportamiento inestable similar en otros organismos como 'Aspergillus' y 'Neurospora'.

"Podría ser como el descubrimiento de otros fenómenos moleculares como intrones o microARN, donde todo comienza con tan solo un ejemplo -apunta Heitman--. Creemos que este descubrimiento puede llegar a generalizarse con bastante rapidez".