Un fragmento de anticuerpo diseñado en la UAB actúa eficazmente contra el Alzheimer en ratones
Barcelona (17/10/2013) - Redacción
Con una sola inyección en el abdomen, y después de sólo cinco días, los animales mejoran la memoria y la capacidad de aprendizaje como consecuencia de la retirada de los agregados tóxicos y del aumento del número de neuronas
Investigadores de la Unidad de Biociencias del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, en colaboración con el Instituto de Neurociencias (INc) de la UAB, han ensayado en ratones un fragmento de anticuerpo específico contra los agregados solubles del péptido Aβ, responsables de la toxicidad y de la muerte celular características de la enfermedad de Alzheimer. Los efectos beneficiosos se han demostrado a escala conductual, celular y molecular, cinco días después de la administración de una dosis intraperitoneal.
Desde que se describió el primer caso de la enfermedad de Alzheimer, ésta se ha asociado a la presencia de unos depósitos insolubles denominados placas amiloides. En la última década, sin embargo, se ha podido concluir que la muerte neuronal característica de la enfermedad no se debe a la presencia de estas placas, sino a la toxicidad de los agregados solubles que las preceden, formados por el péptido Aβ.
La inmunoterapia, que consiste en el uso de anticuerpos como tratamiento de las enfermedades, está resultando una herramienta esperanzadora en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y se ha ensayado también para tratar la enfermedad de Alzheimer. Aun así, el estudio clínico más avanzado para tratar el Alzheimer mediante vacunación pasiva, concretamente con el anticuerpo bapineuzumab, se detuvo en el año 2012 cuando se encontraba en su última fase, porque se observaron efectos adversos. Para muchos científicos, el motivo fue que se administraron anticuerpos completos, que activan la inflamación en el cerebro, por lo que estos científicos proponen la administración de fragmentos de anticuerpos, mucho más segura.
En esta línea, el grupo de investigación que dirige la Dra. Sandra Villegas, de la Unidad de Biociencias del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, diseñó un fragmento de anticuerpo recombinante (denominado scFv - h3D6 o single- chain variable Fragment, scFv), derivado de bapineuzumab, que únicamente contiene la parte activa contra el agente etiológico de la enfermedad: los dominios del anticuerpo responsables de la unión a los oligómeros Aβ. Los científicos observaron, en cultivos celulares humanos, cómo este fragmento de anticuerpo protege de la muerte celular y describieron el mecanismo molecular por el que este fragmento de anticuerpo retira los oligómeros Aβ causantes de la enfermedad.
El grupo de investigadores ha publicado ahora, en la última edición de la revista especializada en inmunoterapia MABS (monoclonal Antibodies), tres artículos en los que demuestran el efecto beneficioso del tratamiento con el fragmento de anticuerpo scFv - h3D6 en ratones, y han rediseñado la molécula para que sea aún más eficiente.
Los ratones provienen de la colonia 3xTg-AD, modelo animal de la enfermedad de Alzheimer, establecida por la Dra. Lydia Giménez-Llort, del Instituto de Neurociencias de la UAB (INc). Los investigadores han observado cómo, con una sola inyección en el abdomen del animal y después de sólo cinco días, los ratones mejoran la memoria y la capacidad de aprendizaje y disminuyen la ansiedad.
A nivel molecular, los investigadores han demostrado dos hechos importantes: por un lado, el nuevo tratamiento elimina los oligómeros del péptido Aβ, los elementos que provocan la enfermedad, de la corteza cerebral. Por otro lado, este hecho está vinculado a la recuperación de los niveles de ciertas apolipoproteínas que se sospecha están implicadas en la eliminación natural de los agregados del péptido Aβ. Este estudio de las apolipoproteínas ha sido realizado en colaboración con el Dr. José L. Sánchez- Quesada, del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau.
Los estudios a nivel celular también han resultado muy alentadores. Además de demostrar que en los ratones jóvenes con la enfermedad se produce muerte neuronal incluso en el cerebelo, los científicos de la UAB han observado cómo el fragmento de anticuerpo protege las neuronas, ya sea completamente en las regiones poco afectadas como parcialmente en las más afectadas.
Con el objetivo de mejorar la molécula, especialmente en cuanto a su duración en el torrente sanguíneo, el grupo de la UAB ha rediseñado a partir de un modelo molecular obtenido en colaboración con el Dr. Baldo Oliva, de la UPF-IMIM. Las mutaciones introducidas incrementan la estabilidad termodinámica hasta un 25 por ciento y disminuyen la tendencia a la agregación unos 4ºC, rasgos que claramente aumentan el potencial terapéutico del fragmento scFv - h3D6 para tratar la enfermedad de Alzheimer. Además, el rediseño publicado puede ser de utilidad para otros fragmentos de anticuerpos que se están produciendo en otros laboratorios con el objetivo de obtener terapias efectivas contra varias enfermedades.
Desde que se describió el primer caso de la enfermedad de Alzheimer, ésta se ha asociado a la presencia de unos depósitos insolubles denominados placas amiloides. En la última década, sin embargo, se ha podido concluir que la muerte neuronal característica de la enfermedad no se debe a la presencia de estas placas, sino a la toxicidad de los agregados solubles que las preceden, formados por el péptido Aβ.
La inmunoterapia, que consiste en el uso de anticuerpos como tratamiento de las enfermedades, está resultando una herramienta esperanzadora en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y se ha ensayado también para tratar la enfermedad de Alzheimer. Aun así, el estudio clínico más avanzado para tratar el Alzheimer mediante vacunación pasiva, concretamente con el anticuerpo bapineuzumab, se detuvo en el año 2012 cuando se encontraba en su última fase, porque se observaron efectos adversos. Para muchos científicos, el motivo fue que se administraron anticuerpos completos, que activan la inflamación en el cerebro, por lo que estos científicos proponen la administración de fragmentos de anticuerpos, mucho más segura.
En esta línea, el grupo de investigación que dirige la Dra. Sandra Villegas, de la Unidad de Biociencias del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, diseñó un fragmento de anticuerpo recombinante (denominado scFv - h3D6 o single- chain variable Fragment, scFv), derivado de bapineuzumab, que únicamente contiene la parte activa contra el agente etiológico de la enfermedad: los dominios del anticuerpo responsables de la unión a los oligómeros Aβ. Los científicos observaron, en cultivos celulares humanos, cómo este fragmento de anticuerpo protege de la muerte celular y describieron el mecanismo molecular por el que este fragmento de anticuerpo retira los oligómeros Aβ causantes de la enfermedad.
El grupo de investigadores ha publicado ahora, en la última edición de la revista especializada en inmunoterapia MABS (monoclonal Antibodies), tres artículos en los que demuestran el efecto beneficioso del tratamiento con el fragmento de anticuerpo scFv - h3D6 en ratones, y han rediseñado la molécula para que sea aún más eficiente.
Los ratones provienen de la colonia 3xTg-AD, modelo animal de la enfermedad de Alzheimer, establecida por la Dra. Lydia Giménez-Llort, del Instituto de Neurociencias de la UAB (INc). Los investigadores han observado cómo, con una sola inyección en el abdomen del animal y después de sólo cinco días, los ratones mejoran la memoria y la capacidad de aprendizaje y disminuyen la ansiedad.
A nivel molecular, los investigadores han demostrado dos hechos importantes: por un lado, el nuevo tratamiento elimina los oligómeros del péptido Aβ, los elementos que provocan la enfermedad, de la corteza cerebral. Por otro lado, este hecho está vinculado a la recuperación de los niveles de ciertas apolipoproteínas que se sospecha están implicadas en la eliminación natural de los agregados del péptido Aβ. Este estudio de las apolipoproteínas ha sido realizado en colaboración con el Dr. José L. Sánchez- Quesada, del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau.
Los estudios a nivel celular también han resultado muy alentadores. Además de demostrar que en los ratones jóvenes con la enfermedad se produce muerte neuronal incluso en el cerebelo, los científicos de la UAB han observado cómo el fragmento de anticuerpo protege las neuronas, ya sea completamente en las regiones poco afectadas como parcialmente en las más afectadas.
Con el objetivo de mejorar la molécula, especialmente en cuanto a su duración en el torrente sanguíneo, el grupo de la UAB ha rediseñado a partir de un modelo molecular obtenido en colaboración con el Dr. Baldo Oliva, de la UPF-IMIM. Las mutaciones introducidas incrementan la estabilidad termodinámica hasta un 25 por ciento y disminuyen la tendencia a la agregación unos 4ºC, rasgos que claramente aumentan el potencial terapéutico del fragmento scFv - h3D6 para tratar la enfermedad de Alzheimer. Además, el rediseño publicado puede ser de utilidad para otros fragmentos de anticuerpos que se están produciendo en otros laboratorios con el objetivo de obtener terapias efectivas contra varias enfermedades.
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