La pérdida del gen RHOA contribuye a la progresión de los tumores colorrectales y a las metástasis

Científicos del Instituto de Investigación Vall d’Hebron han descubierto cómo actúa el gen RHOA, poco presente en los tumores de pacientes con mal pronóstico de cáncer de colon y recto. El hallazgo supone un cambio radical en el estudio de dicho gen, que hasta ahora era considerado oncogénico.

SINC | | 05 diciembre 2014 09:10

Investigadores del grupo de Oncologia Molecular del CIBBIM. / VHIR

Expertos del grupo de Oncología Molecular del CIBBIM- Nanomedicina en el Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR) han descubierto que la pérdida de un gen, denominado RHOA, induce a la progresión de los tumores y a las metástasis en el cáncer de colon y recto. El estudio también desvela el mecanismo de actuación de este gen, cuyo papel es completamente diferente al que ejerce en otros tipos de cáncer. Los resultados han sido publicados en Nature Communications.

RHOA estaba en el punto de mira del autor principal del estudio, Diego Arango, desde que en el 2005 descubrió, junto a otro grupo internacional, que era uno de los genes que presentaba una mayor diferencia de expresión entre pacientes con cáncer colorrectal con buen y mal pronóstico.

Basándose en el primer descubrimiento, el objetivo de la investigación que ahora se ha publicado era determinar si la pérdida de los niveles de RHOA es la causa o una de las causas de que los pacientes tengan un peor pronóstico. Para ello, los investigadores eliminaron el gen RHOA del intestino de ratones en los que habían iniciado la tumorogénesis, que es el proceso por el cual se produce el cáncer.

“Descubrimos que los animales morían antes, tenían más tumores y más grandes”, explica Arango, jefe del grupo de Oncología Molecular e investigador del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina.

Para confirmar los resultados, también llevaron a cabo técnicas in vitro, con las que comprobaron que la pérdida de RHOA se asocia con una mayor proliferación de los tumores y una menor diferenciación celular.

Hasta la fecha se desconocía el mecanismo de actuación del gen RHOA, identificado hace más de 30 años como un oncogén

Después de descubrir la función de RHOA en los tumores de cáncer colorrectal, el equipo del VHIR trató de averiguar si la ausencia del gen también tenía un efecto similar en las metástasis. Mediante otro estudio murino, detectaron que la inactivación de RHOA hace que las células de cáncer de colon sean más metastáticas. Según el investigador, esto explica por qué “en las muestras de metástasis de pacientes con cáncer colorrectal hemos encontrado menos expresión de RHOA que en los tumores primarios”.

Una función inesperada

Hasta la fecha se desconocía el mecanismo de actuación del gen RHOA (Ras homolog gene family, member A), que fue identificado hace más de 30 años como un oncogén; es decir, como un gen que si se expresa en niveles altos convierte a las células normales en tumorales.

En este estudio, sin embargo, los investigadores han desvelado una función inesperada en el cáncer colorrectal: “hemos encontrado de forma sorprendente que los niveles de RHOA modulan la actividad de la vía de señalización de Wnt, que es una vía muy importante para los tumores de colon”, asegura Arango.

En concreto, han averiguado que la inactivación de RHOA conduce a la redistribución de la proteína β-catenin de la membrana al núcleo, lo que provoca una mayor proliferación, invasión y desdiferenciación de las células de cáncer colorrectal.

Los resultados del estudio suponen un cambio de paradigma en el abordaje de este gen, ya que a diferencia de lo que se ha descubierto hasta ahora en otros tipos de cáncer, como el de mama y pulmón, en el cáncer de colon y recto RHOA tiene la función opuesta: su activación no promueve la tumorogénesis, sino que es su pérdida la que acelera la enfermedad.

En la investigación han participado investigadores del Institute of Biomedical Sciences de Fukushima (Japón) y del Ludwig Institute for Cancer Research en Melbourne (Australia).

Referencia bibliográfica:

P. Rodríguez, I. Macaya, S. Bazzocco, R. Mazzolini, E. Andretta, H. Dopeso, S. Mateo-Lozano, J. Bilic, F. Cartón-García, R. Nieto, L. Suárez-López, E. Alfonso, S. Landolfi, J Hernández-Losa, K. Kobayashi, S. Ramón y Cajal, J. Tabernero, N. Tebbutt, J. Mariadason, S. Schwartz, D. Arango. RHOA inactivation enhances Wnt signaling and promotes colorectal cáncer. Nature Communications. November 2014, doi:10.1038/ncomms6458