Desvelan un nuevo mecanismo de quimiorresistencia

La estabilidad de la horquilla de replicación de ADN puede influir en la quimiorresistencia que desarrollan tumores con mutaciones en BRCA.

Redacción. Madrid | 20/07/2016 19:00

Un experimento ha revelado un proceso completamente inesperado en la adquisición de resistencia a los fármacos. El hallazgo se publica en Nature, en un estudio dirigido por André Nussenzweig y Shyam Sharan, del Instituto Nacional del Cáncer de los NIH estadounidenses. En esta investigación también ha participado el Grupo de Inestabilidad Genómica que dirige Óscar Fernández-Capetillo, y la científica de este grupo Vanesa Lafarga.

En las células normales, las proteínas de los genes BRCA1 y BRCA2 actúan como sensores de daño en el ADN. Ayudan a realizar funciones complejas que facilitan la reparación del genoma dañado. Los individuos que heredan mutaciones en cualquiera de ambos genes presentan defectos en esa función de reparación del ADN defectuoso y, por tanto, un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario, entre otros. Dichas mutaciones genéticas representan al 20-25 por ciento de los cánceres de mama hereditarios y un 5-10 por ciento de todos los tumores de mama.

El laboratorio de Nussenzweig ha investigado en la última década en los mecanismos celulares que regulan la reparación del ADN en el estado normal y en el patógeno. "El conocimiento más profundo de los procesos que conducen a la resistencia a fármacos en ciertos tumores con mutaciones dará lugar a nuevos enfoques terapéuticos que se dirijan a las vulnerabilidades específicas del cáncer", dice Nussenzweig.

En el estudio que ahora publica, consideraron la protección y estabilización de la horquilla de replicación del ADN como un importante mecanismo que contribuye a la resistencia a los fármacos en el tumor de mama y ovario con mutación en BRCA1/2. La replicación es un proceso celular que produce dos copias de ADN indistinguible a partir de una sola molécula de ADN. Ese proceso de copia es un paso esencial en la división celular y se produce en lugares concretos llamados horquillas de replicación.

El movimiento de la horquilla de replicación a medida que se desplaza a lo largo de la molécula de ADN puede interrumpirse por la presencia de ciertas estructuras y proteínas, que en conjunto, y de forma lógica, se conocen como barreras de la horquilla de replicación. Tras esa interrupción del movimiento de la horquilla de replicación, las proteínas BRCA1 y BRCA2 deben proteger las cadenas recién sintetizadas de ADN, pero si están ausentes, la horquilla se desestabiliza y se degrada el ADN recién sintetizado, lo que aumenta la inestabilidad genómica y la sensibilidad a los fármacos que dañan el ADN.

Los investigadores identificaron otras proteínas, tales como PTIP, chd4 y PARP1, que promueven activamente la desestabilización de la horquilla de replicación a través del reclutamiento de enzimas que degradan el ADN recién sintetizado. La ausencia de estas proteínas invirtió la sensibilidad a los fármacos de las células con mutaciones en BRCA1y BRCA2, haciéndolos quimiorresistentes.

En conjunto, estos resultados subrayan la importancia de las barreras de la horquilla de replicación en la inestabilidad genómica y la sensibilidad a los fármacos. También sugieren que los niveles celulares de estas proteínas podrían ser empleados como un factor pronóstico en la resistencia adquirida en cánceres con las mutaciones.

"Nuestro trabajo empieza no solo a optimizar, sino también a redefinir, el dogma actual que establece que la restauración de vías de reparación del ADN son el único medio por el cual las células con mutaciones en BRCA llegan a ser quimiorresistentes", concluye Nussenzweig.