La historia epigenética del linfoma predice su evolución clínica

Por primera vez, un equipo de investigadores ha descifrado el epigenoma del linfoma de las células del manto, un tipo de cáncer agresivo derivado de los linfocitos B, las células del sistema inmune que producen los anticuerpos. Los resultados explican que la conformación tridimensional del ADN cambia en los linfomas y da lugar a la activación de genes de cáncer.

IDIBAPS | 17 noviembre 2016 18:00

En la imagen, Elías Campo (izquierda) e Iñaki Martín-Subero (derecha). / Francisco Avia (Hospital Clínic)

Un estudio publicado en la revista Cancer Cell descifra por primera vez el epigenoma del linfoma de las células del manto, un tipo de cáncer agresivo derivado de los linfocitos B, las células del sistema inmune que producen los anticuerpos.

La investigación revela en detalle la historia epigenética del linfoma. Por un lado, identifica su célula de origen y, por otro lado, revela que cuanto más evoluciona el epigenoma de las células tumorales, más agresivo es el curso clínico del paciente.

Además, los investigadores han descubierto que la conformación tridimensional del ADN cambia en los linfomas y da lugar a la activación de genes de cáncer. El artículo está coordinado por Iñaki Martín-Subero, investigador de la Universidad de Barcelona y del equipo Mecanismos Moleculares de la Neoplasias Linfoides del IDIBAPS, dirigido por Elías Campo.

Hay algunos pacientes en los que la enfermedad se manifiesta de forma leve mientras que en otros es muy agresiva y tiene un desenlace fatal

El linfoma de células del manto se considera un tipo de linfoma clínicamente agresivo. Sin embargo, hay algunos pacientes en los que la enfermedad se manifiesta de forma leve mientras que en otros es muy agresiva y tiene un desenlace fatal. Las causas de esta complejidad clínica son poco conocidas.

Los investigadores han diseccionado cuál es el papel de la epigenética en este tipo de linfoma y no solo han descrito con precisión la historia evolutiva de cada paciente, sino que también han propuesto una nueva estrategia para predecir la agresividad de la enfermedad según su grado de evolución epigenética.

Entre los diferentes mecanismos epigenéticos, la metilación del ADN define la identidad celular e imprime en el ADN la historia evolutiva de las células. A través del estudio de la metilación del ADN, los investigadores han analizado en profundidad los mecanismos que influyen en la agresividad del linfoma y han descubierto dos factores clave: su origen y grado de evolución.

Los linfomas que se derivan de linfocitos B inmaduros son más agresivos que los que se originan de linfocitos B maduros. Sin embargo, según explica Martín-Subero, "el factor más importante para explicar la agresividad clínica es el grado de evolución del tumor a partir de su célula de origen. Parece que aquellos tumores que han evolucionado mucho se han hecho más fuertes y su pronóstico es francamente adverso".

Más allá de la metilación del ADN

En un artículo previo del mismo grupo, publicado en la revista Nature Genetics el año pasado, los investigadores propusieron que tan solo una parte de las alteraciones de la metilación en las células tumorales tienen que ver con el cáncer en sí. En este trabajo, los investigadores han ido más allá y, mediante el estudio simultáneo de varios mecanismos epigenéticos, han sacado a relucir cuales son las regiones alteradas que desempeñan un papel clave en el cáncer.

Para entender estos análisis, Martín-Subero explica que, "nos podemos imaginar el epigenoma como una orquesta que toca una melodía. La melodía es el resultado final, la expresión de los genes, y los diferentes músicos de la orquesta son los diferentes mecanismos epigenéticos. No se puede entender la melodía sin saber lo que hace cada músico. En este estudio hemos analizado a cada uno de los músicos de la orquesta epigenética para comprender como cambia la melodía en el linfoma".

De las miles de regiones en las que cambia la metilación del ADN en los linfomas, tan solo un pequeño porcentaje modifican su función y, por lo tanto, pueden asociarse directamente con el desarrollo tumoral. Elías Campo, experto internacional en linfomas, comenta que "la identificación de las regiones que cambian su función en el linfoma permitirá pensar en el desarrollo de tratamientos más precisos, que se dirijan a aquellas alteraciones moleculares que transforman las células normales en tumorales".

Cambios en la estructura del ADN

Entre las regiones con cambios epigenéticos clave en el desarrollo del linfoma, los investigadores se centraron en un gen concreto, SOX11. Hace unos años el grupo de Campo descubrió que el gen SOX11 estaba alterado en los linfomas de células del manto más agresivos.

El proyecto Blueprint se encarga de generar al menos 100 epigenomas de referencia de las células sanguíneas de personas sanas y con enfermedades

"En el 2010, descubrimos que la activación del gen SOX11 es importante en el desarrollo del linfoma, pero la causa de dicha activación ha sido un enigma durante todos estos años", explica Campo. ¿La clave para descifrar el enigma? La integración de varias marcas epigenéticas con la estructura tridimensional del ADN.

“Al estudiar el epigenoma en pacientes con SOX11 activado, hemos identificado una región muy alejada del gen que tenía elevados niveles de activación. Al analizar la estructura tridimensional de esta región distante, observamos que el ADN se plegaba y la colocaba sobre el gen SOX11, activándolo”, explica Martín-Subero. “Este estudio recalca la importancia de la integración de las capas epigenéticas para entender mejor las alteraciones moleculares en este tipo de linfoma, y abre el camino para estudios similares en otros tipos de cáncer”, concluye.

Este estudio se enmarca en el proyecto Blueprint, financiado por la Unión Europea, que forma parte del Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC). Con una inversión de 30 millones de euros, el proyecto Blueprint se encarga de generar al menos 100 epigenomas de referencia de las células sanguíneas de personas sanas y con diferentes enfermedades asociadas como leucemias, linfomas o enfermedades autoinmunes. El equipo de Martín-Subero y Campo se encarga de generar el epigenoma de los linfocitos B y de varios tipos de cánceres derivados de este tipo celular, incluyendo el linfoma de células del manto.

El Consorcio Internacional del Epigenoma Humano

En el año 2003, los científicos dieron por finalizado el Proyecto Genoma Humano, que secuenció por primera vez nuestro material genético. Este hito en la historia de la ciencia dio lugar a varios proyectos adicionales, siendo uno de ellos el Proyecto Epigenoma Humano. Si la secuencia del genoma define la identidad personal, el epigenoma define la identidad celular. Por lo tanto, cada uno de nosotros tiene un genoma, pero tenemos cientos de epigenomas en nuestro organismo, tantos como tipos celulares diferentes. Además, el epigenoma no es estable, puede cambiar con la edad, las exposiciones ambientales y también cambia ampliamente en el contexto de enfermedades como el cáncer. Por lo tanto, el Proyecto Epigenoma Humano es un reto internacional de gran calibre y complejidad.

El 17 de noviembre del 2016, el Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC) publica 42 artículos que secuencian el epigenoma de varios tipos celulares y enfermedades. Estos artículos representan el trabajo de varios consorcios miembros que componen el IHEC, que se desarrollan en Alemania, Canadá, Corea del Sur, los Estados Unidos, Japón, Singapur y la Unión Europea.