Desentrañan la apoptosis de los hepatocarcinomas

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ESPAÑA
ONCOLOGÍA. EL PASO SIGUIENTE ES LA EXPERIMENTACIÓN 'IN VIVO'
Desentrañan la apoptosis de los hepatocarcinomas
Un estudio que publica un equipo del Instituto de investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) en el último número de Cancer Research abre nuevas vías terapéuticas contra el cáncer hepático.

Jordi Montaner. Barcelona - Viernes, 2 de Octubre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llave conceptual:
1. Tras la experiencia del Clínico con esta molécula, el Idibell investigará ahora la capacidad de sorafenib para inhibir las cinasas MAP 'in vivo'

Los factores de transformación del crecimiento-beta (TGF-b) operan en dos vías opuestas, ha explicado Isabel Fabregat, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), en Barcelona, a Diario Médico; "por una parte, promueven el crecimiento de los tumores y, por otra, lo inhiben".

Fabregat y sus colaboradores han identificado el mecanismo por el cual estos factores inducen una resistencia a la muerte celular programada (apoptosis). "La inactivación del mecanismo en cuestión quizá pueda ofrecer nuevas vías terapéuticas contra el cáncer hepático", ha subrayado Fabregat con cautela, explicando que el hallazgo reciente remite a pruebas in vitro y que queda aún por analizar cómo se comporta el TGF-beta en tejidos de ratas con tumores reproducidos.

La investigación se publica en el último número de Cancer Research y se ha llevado a cabo en colaboración con la Universidad de Washington, en Seattle.

Una trampa inactivada

Los TGF-beta son citocinas muy complejas que toman parte en alteraciones celulares genéticas o epigenéticas de los hepatocarcinomas y permiten a estas células malignas, al contrario de lo que ocurre en células normales, resistir a los mecanismos naturales de apoptosis. Esta "trampa", según ha explicado Fabregat, ayuda a los hepatocarcinomas a resistir a todo estímulo destructivo programado genéticamente. "En un entorno celular propicio, las células tumorales así protegidas por los TGF-beta podrían considerarse inmortales".

El presente trabajo corrobora asimismo que el TGF-beta induce la producción de radicales de oxígeno e inicia la apoptosis celular. El proceso en cuestión comporta cambios de potencial de membrana mitocondrial, salida de citocromo C de la mitocondria al citosol, activación de caspasas y fragmentación del ADN. La descripción que Fabregat y su equipo han llevado a cabo de la compleja red de interrelaciones entre las vías de supresión y proliferación tumoral del TGF-b deja claro que estas proteínas inducen un proceso de muerte celular sin que las células se vean implicadas.

Para revertir el efecto protector de los TGF-beta, los investigadores del Idibell trabajan ya en un estudio in vivo, con ratas de laboratorio, con el que indagarán en una sobreactivación química de la vía ERK/MAPK (cinasas mediadoras de la proliferación y supervivencia celular), responsable de la resistencia de diferentes tipos de carcinoma hepatocelular, para que las TGF-beta actúen de forma supresora en vez de proliferativa.

"Los TGF-beta precisan de la inducción de un estrés oxidativo capaz de activar la apoptosis, pero la vía de las ERK/MAPK bloquea totalmente el proceso, y pensamos que una inhibición farmacológica de la ruta de las ERK/MAPK podría sensibilizar a les células tumorales del hígado a obedecer a la muerte celular inducida por TGF-beta traidoras".

Fabregat ha informado de que su equipo del Idibell lleva ya tiempo estudiando las relaciones entre el metabolismo glucolítico y la apoptosis.

Fármaco pionero

Disponiendo ya de modelos animales en los que reproducir lo descubierto in vitro, Isabel Fabregat medirá el efecto de un fármaco pionero en la supresión del hepatocarcinoma avanzado, sorafenib.

Esta molécula, desarrollada por Bayer, ha sido ensayada por el equipo de Hepatología del Hospital Clínico de Barcelona (Jodri Bruix y Josep Llovet) y ha mostrado una mejoría discreta en cuento a supervivencia (tres meses más que con tratamiento estándar).

"Pero lo que a nosotros nos interesa es que sorafenib inhibe, entre otras vías, la de las map-cinasas", ha apuntado Fabregat.

El equipo del Idibell ensayará ahora in vivo la capacidad aún no explorada de sorafenib para revertir la vía protectora de los TGF-beta y convertir a estas proteínas en inductoras de una apoptosis hepatocarcinómica. "Si nuestra experimentación con ratas confirma esta hipótesis, habremos dado con una diana terapéutica y con una molécula eficaz a la vez".