Las mutaciones en el exosoma causan síndrome de Barth

Un estudio internacional ha identificado por primera vez mutaciones en el exosoma como causa de una rara enfermedad neurológica. Los resultados se publican hoy en Nature Genetics e indican que el exosoma tiene una función crucial en la supervivencia de las neuronas.

María R. Lagoa. Vigo | 30/04/2012 00:00

Manuel Castro Gago, jefe del Servicio de Neuropediatría del CHUS. (DM)

Una decena de centros de Estados Unidos, Canadá, Alemania, Austria, República Checa, España, Turquía, Nueva Caledonia y Japón participan en esta investigación sobre la hipoplasia pontocerebelosa tipo 1 (PCH1), coordinada por Joanna Jen, profesora de Neurología de la Universidad de California en Los Ángeles. María Jesús Sobrido, de la Fundación Gallega de Medicina Genómica, y Manuel Castro Gago, jefe del Servicio de Neuropediatría del CHUS y catedrático de la Universidad de Santiago de Compostela, son los firmantes españoles, que aportaron datos sobre una familia que desde hace años trata Castro.

La hipoplasia pontocerebelosa, también conocida como síndrome de Barth, es una enfermedad poco frecuente con la que nace el niño, que tiene el cerebelo menos desarrollado de lo normal y que generalmente fallece en los primeros años de vida. Hay hasta seis formas de la enfermedad, aunque las más conocidas son las tipo 1 y 2. Es de origen genético y de herencia autosómica recesiva, de manera que padres portadores pueden transmitirla al 25 por ciento de sus descendientes.

A corto plazo, los resultados de la investigación contribuirán a mejorar el diagnóstico de los pacientes con el síndrome de Barth

La PCH1, la forma en la que se centra el trabajo, "es muy grave: se manifiesta con cabeza pequeña, convulsiones y dificultades respiratorias, y se asocia con retraso psicomotor, atrofia muscular espinal, que condiciona la hipotonía y a veces la hipertonía, contracturas a nivel de las extremidades, además de presentar una afectación neuronal motora espinal, de las células del tálamo y de los núcleos de la base", según ha explicado Castro. La muerte se produce en el primer o segundo año de vida, y con una supervivencia mayor algunos pacientes llegan a la adolescencia. En el tipo 2 predomina la parálisis cerebral espástica y se asocia a movimientos involuntarios extrapiramidales en forma de corea y distonía, junto a epilepsia.

Peculiaridades
El hallazgo que se publica hoy en Nature Genetics es que mutaciones en el gen Exosc3 son causantes de la hipoplasia pontocerebelosa tipo 1. "No es el primer gen conocido para esta enfermedad, pero tiene una particularidad que mereció el interés de la citada revista: codifica para una subunidad del exosoma, que es un componente celular que se encarga de degradar el ARN participando en la regulación de la expresión génica", ha precisado Sobrido. Es la primera vez que se establece el efecto patogénico del exosoma en una enfermedad humana.

El gen Exoc3, en el que se encuentran las mutaciones identificadas, codifica para una de esas proteínas, para uno de los elementos centrales del exosoma, "así que las mutaciones están en una de las piezas centrales del exosoma".

Sobrido considera que este descubrimiento contribuirá a comprender la función de este elemento de la maquinaria celular: "Está claro que su normal funcionamiento es crucial para la supervivencia de las neuronas".

Detección
El hallazgo que, a corto plazo, mejorará el diagnóstico de los pacientes con este síndrome y permitirá ofrecer asesoramiento genético a las familias, se suma a otros recientes (por ejemplo la mutación de la ataxia de la Costa da Morte o mutaciones causantes de esclerosis lateral amiotrófica) que afectan al ARN, indicando que la alteración en el procesamiento del ARN es un elemento común en las enfermedades neurodegenerativas. María Jesús Sobrido señala que nuevas investigaciones tendrán que comprobar si el gen Exoc2 causa sólo esta rara enfermedad o si aparece en otras afecciones neurológicas menos raras provocadas por alteraciones en este gen.

Heterogeneidad
Por su parte, Manuel Castro Gago ha destacado la heterogeneidad genética de las hipoplasias pontocerebelosas: "De las catorce familias del estudio, seis dieron negativo en el Exosc2 porque hay otros genes implicados, como el VRK1 y el TSEN54, pero este último se ha observado en familias con el tipo 2; es decir, que un mismo gen puede estar presente en diferentes enfermedades y una misma enfermedad tiene varios genes causantes". Castro Gago ha recordado un estudio presentado por un grupo francés en el último congreso de la Sociedad Europea de Neurología Pediátrica en Lengua Francesa, que incluía 36 familias con hipoplasia pontocerebelosa de diferentes formas y en 18 de las cuales se observaron mutaciones del gen Tsen54.
(Nature Genetics; DOI: doi:10.1038/ng.2254).

Interés por los exosomas

Los exosomas son un tipo de vesículas que segregan la mayoría de las células, transportan complejos de proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas. María Jesús Sobrido aclara que se conocen desde hace tiempo, pero que en los últimos años están ganando interés porque se está descubriendo su función: "Se creía, por ejemplo, que servían fundamentalmente para eliminar la basura de la célula al exterior de la misma, pero ahora se está comprendiendo que tienen importantes funciones reguladoras y sirven para comunicar células con otras células distantes". En concreto, los exosomas de ARN parecen tener una función esencial en todos los organismos para regular la expresión de los genes en el proceso metabólico del ARN.